癲癇持續(xù)狀態(tài)(Statusepilepticus，SE)是神經(jīng)內(nèi)科及急診科常見急危重癥，有關(guān)其定義、分類等不斷更新，目前尚無統(tǒng)一標準。本文對SE定義、流行病學及病因、發(fā)病機制、分類、診斷評估、治療及預(yù)后方面的研究進展做一綜述，以期提高臨床醫(yī)師對SE的認識及診治水平。

定義

1970年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)將SE定義為:癲癇發(fā)作持續(xù)時間足夠長或發(fā)作足夠頻繁，以致呈現(xiàn)為固定的、持續(xù)的狀態(tài)。到1981年定義調(diào)整為:癲癇發(fā)作持續(xù)時間足夠長，或發(fā)作足夠頻繁，發(fā)作間期不能恢復(fù)。2001年修改為:超過大多數(shù)這種發(fā)作類型患者的發(fā)作持續(xù)時間，發(fā)作仍沒有停止的臨床現(xiàn)象，或反復(fù)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，發(fā)作間期中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能未恢復(fù)至正常基線。由于定義未對發(fā)作持續(xù)時間做出明確規(guī)定，使得臨床難于操作，持續(xù)時間曾人為的設(shè)定為60min，1993年更改為30min。相關(guān)證據(jù)表明，全面性強直陣攣發(fā)作持續(xù)5～10min與持續(xù)30min具有相似的病理生理機制，應(yīng)早期積極治療。Dobesberger等分析200例患者1796次發(fā)作的臨床及腦電監(jiān)測資料，認為復(fù)雜部分發(fā)作和單純部分發(fā)作分別持續(xù)達7min和11min時為過度延長的發(fā)作并應(yīng)積極治療。因此，2015年ILAE更新實用性定義：SE是由癲癇發(fā)作自我終止機制失效或?qū)е掳d癇發(fā)作持續(xù)時間異常延長(>t1)的啟動機制引起的疾病狀態(tài)，可導(dǎo)致長期結(jié)局(>t2)——神經(jīng)損傷、神經(jīng)死亡和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變，這種結(jié)局因發(fā)作種類及持續(xù)時間不同而異。發(fā)作時間>t1認為是持續(xù)狀態(tài)，而發(fā)作時間>t2時可引起長期結(jié)局。定義就不同類型SE給出了t1和t2的具體數(shù)值(表1)。依據(jù)動物實驗和臨床觀察人為設(shè)置數(shù)據(jù)或許不能完全反映SE病理生理改變，仍有待進一步研究。

流行病學和病因

文獻報道，歐洲SE發(fā)病率為10～16/10萬；而美國為18～41/10萬，發(fā)病年齡呈雙峰分布，<10歲兒童及>50歲的成人發(fā)病率較高，男性高于女性且發(fā)病年齡更早。不同地區(qū)死亡率存在差異，美國SE總體死亡率近20%；北愛爾蘭人群死亡率為7.6%～39%，老年人群為38%，而中青年人群為14%。亞洲地區(qū)相關(guān)研究則較少，泰國SE的發(fā)病率為5.1%，病死率為11.96％，男性所占比例較高(64.5％)。中國香港地區(qū)數(shù)據(jù)顯示16％患者最終死亡，而其它地區(qū)目前仍缺少相關(guān)數(shù)據(jù)。

SE可由多種病因引起，通常將其分為急性和慢性病因，前者主要包括卒中、代謝紊亂、缺血缺氧、全身或神經(jīng)系統(tǒng)感染或炎癥、創(chuàng)傷、中毒、腫瘤、酒精、藥物戒斷及其他因素等，后者包括癲癇患者不規(guī)律服用抗癲癇藥物(AEDs)等。急性病因中卒中為最常見因素，慢性病因中患者AEDs血藥濃度不達標最為常見。Betjemann等詳細研究了不同病因?qū)E發(fā)病率及死亡率的影響。盡管如此，仍有約50%的SE患者找不到病因。Kinney等總結(jié)了幾種臨床相對少見致SE病因，包括自身免疫性疾病-抗NMDA受體腦炎、Rasmussen腦炎等、線粒體疾病、不典型感染——克-雅病、Q熱等、遺傳性疾病——遺傳性代謝障礙(卟啉病)、Dravet綜合征等。以前認為的少見病或認識不完全的疾病隨著現(xiàn)代診斷技術(shù)提高，其發(fā)病率明顯增高，如自身免疫性腦炎，這或許在一定程度上改變著SE病因譜。

發(fā)病機制

癲癇發(fā)作具有短暫性特點，多數(shù)癲癇發(fā)作持續(xù)1～2min自行終止。這歸因于癲癇發(fā)作自我發(fā)生、自我維持及自我終止協(xié)調(diào)平衡，假設(shè)平衡破壞，發(fā)作不能自我終止，便形成SE。既往研究表明，驚厥性癲癇發(fā)作幾秒種后許多突觸蛋白便發(fā)生磷酸化，離子通道開放/關(guān)閉和神經(jīng)遞質(zhì)釋放；幾分鐘到數(shù)小時，神經(jīng)系統(tǒng)興奮，突觸受體表達更迭，γ-氨基丁酸(Gammaaminobutyricacid,GABA)受體數(shù)目逐漸減少和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methy-D-asparticacid,NMDA)受體及α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑丙酸(α-amino-3-hvdoxy-5-methyl-4-isoxazdepropio-nate,AMPA)受體數(shù)目逐步增多，1h左右，興奮性神經(jīng)肽增多，神經(jīng)興奮毒性作用導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡。受體表達改變也是導(dǎo)致耐藥性出現(xiàn)的原因之一，尤其對苯二氮卓類。SE早期，代謝增高可以得到生理性代償，此時心率增快，血壓、血糖升高以降低腦損傷，機體失代償后血壓下降，缺氧，代謝性酸性物質(zhì)積聚，心率失常和顱腦自我調(diào)控失調(diào)；繼之可能出現(xiàn)的并發(fā)癥包括橫紋肌溶解、腎衰竭、呼吸衰竭、顱內(nèi)壓增高和電解質(zhì)紊亂等。驚厥性癲癇發(fā)作引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷已為大家熟知，而非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(Nonconvulsivetatusepilepticus，NCSE)對神經(jīng)系統(tǒng)的影響有待進一步研究。

分類

SE被分為部分性、全面性及不能分類3種，到1981年局灶性SE[持續(xù)性部分性癲癇(Epilepsiapartialcontinua,EPC)]或Kozhevnikov部分性SE被提及。2001年ILAE分為全面性SE和部分性SE，每個類型中又個包括4個亞型。直到2006年，ILAE依據(jù)癲癇發(fā)作自我終止機制、引起功能性和結(jié)構(gòu)性腦損傷的SE進展特點、發(fā)育成熟因素分為9類：EPC、輔助運動區(qū)SE、持續(xù)先兆、復(fù)雜部分性SE、強直-陣攣SE、失神SE、肌陣攣SE、強直性SE和輕微型SE，部分可再分亞型。NCSE并非新名詞，傳統(tǒng)上亦將SE分為驚厥性和非驚厥性，考慮到NCSE尚無無統(tǒng)一定義和包含類型的異質(zhì)性，在2006年ILAE分類報告中棄用。人們對NCSE病理生理機制理解不斷加深，其延誤治療也可導(dǎo)致不可逆性腦損傷和慢性癲癇性腦病，治療上應(yīng)采取同全面性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)類似的積極策略，2015年ILAE癲癇持續(xù)狀態(tài)分類工作組成立并以癥狀、病因、腦電圖和年齡4個軸線為依據(jù)將SE重新分類，按癥狀學分類見表2，其中包含NCSE。該報告就上述4個軸線詳加說明。NCSE病因多樣，分類復(fù)雜，診斷困難，尤其對于伴昏迷患者，其電-臨床綜合征確定和更積極的治療策略仍有待高質(zhì)量前瞻性研究證據(jù)支持。

診斷及評估

腦電圖

SE腦電圖可表現(xiàn)為多種形式：驚厥性和非驚厥性腦電發(fā)作。驚厥性SE由于多伴有明顯的運動癥狀容易發(fā)現(xiàn)，腦電監(jiān)測可發(fā)現(xiàn)與臨床癥狀對應(yīng)的異常放電，持續(xù)或反復(fù)出現(xiàn)。對于NCSE，患者無明顯運動癥狀或伴輕微運動癥狀，多數(shù)表現(xiàn)為意識狀態(tài)、認知和/或精神行為異常，且當患者伴有器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)或全身性病變時，容易誤診或漏診，及時行長程腦電監(jiān)測發(fā)現(xiàn)持續(xù)性或反復(fù)癲癇樣放電方可明確診斷。因部分患者SE自發(fā)或用藥后臨床癥狀緩解，尤其全面性強直-陣攣癲癇發(fā)作者，可存在持續(xù)或間斷腦電發(fā)作，仍需腦電監(jiān)測指導(dǎo)用藥，應(yīng)特別注意發(fā)作后意識狀態(tài)持續(xù)未恢復(fù)者。對昏迷患者進行腦電監(jiān)測證實，部分患者存在長時異常放電，此類患者即為輕微型SE，屬于NCSE。因這類患者病情復(fù)雜和/或應(yīng)用影響意識狀態(tài)的藥物，導(dǎo)致診斷困難。當出現(xiàn)持續(xù)不能解釋的意識障礙時，應(yīng)高度懷疑NCSE，需及時行腦電監(jiān)測早期診斷。

影像學檢查

SE患者影像檢查無特異性改變，急性期影像表現(xiàn)主要為腦水腫表現(xiàn)：CT示腦組織密度降低、腫脹、灰白界限不清，腦溝變淺；MRI示T1低信號，T2/FLARE高信號和彌散受限，表觀彌散系數(shù)降低。上述改變常見于皮層和海馬結(jié)構(gòu)，其他結(jié)構(gòu)也可受累，包括軟腦膜(異常增強)，基底節(jié)區(qū)、胼胝體、丘腦，尤其是枕核。上述改變多數(shù)是可逆的，損傷嚴重時也可形成永久性損傷，如腦萎縮或海馬硬化。影像檢查還可幫助明確病因，如發(fā)育不良、顱腦結(jié)構(gòu)性損傷、占位性病變、海馬硬化等。對于急性癥狀性SE患者，可見原發(fā)病影像特點，如病毒性腦炎、自身免疫性腦炎，MRI可見扣帶回、海馬等邊緣系統(tǒng)的異常改變等。

治療及預(yù)后

SE為急危重癥，需立即規(guī)范管理，尤其驚厥性SE。其一般治療包括監(jiān)測生命體征、氣道管理、建立靜脈通路。考慮到此時患者生理代謝增高，部分患者血流動力學不穩(wěn)定，需及時給予鼻導(dǎo)管或面罩吸氧。對出現(xiàn)呼吸暫?；蚪o予吸氧后仍表現(xiàn)出缺氧征象時，如口面發(fā)紺或血氣分析提示呼吸衰竭，應(yīng)及時給予氣管插管，必要時行機械通氣。盡快完成諸如血氣分析、電解質(zhì)、血糖、肝腎功、血常規(guī)、尿常規(guī)、毒物篩查(不能立刻完成，采血備用)及神經(jīng)影像、心電圖檢查等。多項研究表明，早期應(yīng)用苯二氮卓類藥物控制發(fā)作非常重要，最常用的藥物為地西泮、勞拉西泮和咪達唑侖。既往前兩種藥物為SE首選藥物，近年由于咪達唑侖給藥方式多樣、起效迅速、治療劑量并不增加呼吸抑制風險而備受推崇。地西泮中樞神經(jīng)系統(tǒng)血藥濃度高、起效快，但半衰期短暫且易在脂肪組織蓄積。勞拉西泮與地西泮相比，由于其半衰期為12~24h，早期推薦前者。盡管咪達唑侖有眾多優(yōu)點，考慮到勞拉西泮快速起效特點，仍建議為早期首選。靜脈應(yīng)用苯二氮卓類藥物具有明顯副作用，如呼吸抑制(3%~10%)、低血壓(<2%)和意識障礙(20%~60%),需在治療過程中嚴密監(jiān)測生命體征。

當首選藥物足量應(yīng)用后發(fā)作仍未控制，需盡早應(yīng)用二線藥物，而不應(yīng)繼續(xù)嘗試其他苯二氮卓類藥物。常用的二線AEDs包括苯妥英/硫苯妥英、苯巴比妥類、丙戊酸、左乙拉西坦和拉科酰胺。二線藥物眾多，現(xiàn)國內(nèi)外無比較藥物療效性相關(guān)研究，對于采用哪種藥物作為首選，方案尚有爭議。有的國家，臨床醫(yī)生將丙戊酸或苯巴比妥類或左乙拉西坦作為首選，部分國家，如英國，將苯妥英作為首選其常見副作用為低血壓、緩慢性心律失常和異位心律。選擇視國情、臨床經(jīng)驗而定。ESETT(theestablishedstatusepilepticustreatmenttrial，確診的癲癇持續(xù)狀態(tài)治療試驗：NCT01960075)有望通過比較硫苯妥英、丙戊酸和左乙拉西坦在治療耐苯二氮卓類SE療效來解決上述問題。而相關(guān)研究表明靜脈給予拉科酰胺治療SE安全有效。

難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)和超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)

難治性SE(Refractorystatusepilepticus,RSE)為應(yīng)用足量苯二氮卓類和一種合理的二線AEDs后，臨床癥狀或腦電監(jiān)測示癲癇發(fā)作仍持續(xù)存在。最常用且最有效的方法為麻醉藥物控制發(fā)作，此時應(yīng)對尚未氣管插管的患者行氣管插管呼吸機輔助呼吸，應(yīng)用麻醉藥物控制SE可能導(dǎo)致感染風險及死亡率增加。規(guī)范靜脈給予麻醉藥物24h后發(fā)作仍持續(xù)，或發(fā)作控制，在麻醉藥物減量或停用后，癲癇發(fā)作再次出現(xiàn)定義為超難治性SE(Super-refractorystatusepilepticus,SRSE)。最常用的藥物為異泊酚、咪達唑侖和戊巴比妥。近期有研究報道應(yīng)用托吡酯、左乙拉西坦或拉科酰胺控制SRSE，拉科酰胺為新型靜脈應(yīng)用AEDs，與異泊酚相比，效果更佳。用法多為“負荷量+小量維持”，以期達到控制發(fā)作或腦電出現(xiàn)爆發(fā)抑制。維持上述狀態(tài)24~48h后考慮減量麻醉藥物，如減量過程再次出現(xiàn)發(fā)作，需再次加量至能控制上述狀態(tài)劑量，控制24~48h考慮減量，完全停藥前，上述操作有時需反復(fù)。治療期間，既往口服AEDs者需繼續(xù)應(yīng)用原藥或根據(jù)情況遵醫(yī)囑調(diào)整藥物。既往無AEDs應(yīng)用史，減量麻醉藥物前，應(yīng)由癲癇?？漆t(yī)師依據(jù)病情，決定是否給予治療劑量或高于治療劑量的AEDs。

SRSE目前機制仍不明，可能與細胞水平神經(jīng)病理生理改變相關(guān)，如NMDA受體增加，GABA受體減少等，其他可能包括炎癥性、免疫性、感染性和細胞凋亡機制。積極尋找并去除病因至關(guān)重要。治療除上述藥物治療手段外，其他藥物治療包括氯胺酮、異氟烷、注射用免疫球蛋白、激素等，非藥物治療包括生酮飲食、低溫療法、電驚厥、經(jīng)顱磁刺激、迷走神經(jīng)刺激術(shù)等；Zeiler等不推薦將迷走神經(jīng)術(shù)作為RSE的非藥物治療手段。

結(jié)語

目前，對SE理解及治療方面已取得重大進步，其危害性大，持續(xù)存在可引起神經(jīng)損傷、藥物抵抗和預(yù)后不良，應(yīng)盡早采取積極有效的治療方案控制癲癇發(fā)作，對RSE，需盡早應(yīng)用麻醉藥物。當下對NCSE定義、診斷及治療方面仍存在爭議，高質(zhì)量的前瞻性隨機對照試驗及實驗研究或可幫助解決這一問題。長程腦電監(jiān)測應(yīng)大力推廣，或許會提高SE診斷率及改善預(yù)后。SRSE相關(guān)研究資料有限，靜脈應(yīng)用AEDs和麻醉藥物作為其治療的主要手段，其病因、發(fā)病機制及合理治療方案仍有待進一步探索。