癲癇發(fā)作與抗癲癇藥都致胎兒畸形，矛盾如何化解？

2018-07-24 來源：醫(yī)學界神經(jīng)病學頻道標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：芳香類抗癲癇藥物如卡馬西平（CBZ）、苯巴比妥（PB）和苯妥英（PHT）等，這些芳香氧化物的中間代謝物通過環(huán)氧化物水解酶降解，但因胎兒該酶低水平和個體基因多態(tài)性導致芳香氧化物中間代謝過多，后者以共價鍵與細胞結(jié)合導致細胞功能紊亂或死亡。

8月19-20日，由中國抗癲癇協(xié)會和首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院聯(lián)合主辦的“2017天壇國際癲癇會議”在北京召開。

據(jù)資料顯示，3%-5%的癲癇患者會面臨妊娠。妊娠期癲癇發(fā)作本身會導致胎兒畸形，醫(yī)生不得不通過抗癲癇藥（AEDs）控制其發(fā)作，但AEDs又有致畸性。AEDs控制癲癇發(fā)作與它的致畸性成為一對矛盾，臨床到底該如何做抉擇？

1、抗癲癇藥致畸風險有排序

國際最大癲癇孕婦妊娠登記中心：

●北美中心的資料顯示，除了加巴噴丁（GBP），服用其他AEDs的致畸風險均高于未服藥患者，其中，丙戊酸是致畸風險最高的；

●歐洲中心則分析了卡馬西平（CBZ）、拉莫三嗪（LTG）、苯巴比妥（PB）、丙戊酸（VPA）在高劑量和低劑量時的致畸風險，發(fā)現(xiàn)高劑量較低劑量的致畸風險加大。

常見嚴重胎兒畸形包括房/室間隔缺損、神經(jīng)管缺陷、唇腭裂、尿道下裂等，不同抗癲癇藥引起畸形類型不同。苯巴比妥（PB）最常引起房/室間隔缺損，丙戊酸（VPA）引起神經(jīng)管畸形、心血管畸形、唇腭裂都較高。

可以說，妊娠期沒有一個抗癲癇藥是絕對安全的?？隙ǖ氖牵珹EDs多藥聯(lián)合致畸率高于單藥治療組，多藥組合中聯(lián)合丙戊酸（VPA）治療致畸率顯著增加。單藥治療致畸風險排序中：

●第一位是丙戊酸（VPA），它的單藥致畸率最高（6%-13%）；

●第二位是苯巴比妥（PB）；

●第三是托吡酯（TPM）；

●其他依次為卡馬西平（CBZ）、苯妥英（PHT）；

●左乙拉西坦（LEV）、拉莫三嗪（LTG）的致畸風險最低。

北美癲癇孕婦妊娠登記中心的數(shù)據(jù)顯示，丙戊酸（VPA）致畸與劑量正相關(guān)；歐洲癲癇孕婦妊娠登記中心的數(shù)據(jù)也提示，丙戊酸（VPA）、拉莫三嗪（LTG）和卡馬西平（CBZ）及苯巴比妥（PB）致畸與劑量正相關(guān)。

2、抗癲癇藥為何會致畸？

芳香類抗癲癇藥物如卡馬西平（CBZ）、苯巴比妥（PB）和苯妥英（PHT）等，這些芳香氧化物的中間代謝物通過環(huán)氧化物水解酶降解，但因胎兒該酶低水平和個體基因多態(tài)性導致芳香氧化物中間代謝過多，后者以共價鍵與細胞結(jié)合導致細胞功能紊亂或死亡。

另外，胎兒超氧化物歧化酶（SOD）低，清除自由基能力差，AEDs中間代謝物增加自由基導致氧化應(yīng)激損傷。

還有由于葉酸吸收障礙或葉酸受體不敏感，以及表觀遺傳學因素引起胎兒畸形。

3、葉酸缺乏如何導致神經(jīng)管畸形？

1965年，Hibbard和Smithells首次發(fā)現(xiàn)葉酸缺乏可能與神經(jīng)管畸形（NTDs）發(fā)生相關(guān)；1989年，Smithells等再次驗證了孕期補充葉酸可降低胎兒罹患NTDs的風險?？拱d癇藥是否影響葉酸代謝而致畸？

事實上，AEDs導致葉酸水平的降低和同型半胱氨酸水平升高是神經(jīng)管缺陷的病理基礎(chǔ)。例如拉莫三嗪（LTG）和丙戊酸（VPA）都可引起葉酸吸收與代謝障礙。

表觀遺傳學是當前學術(shù)熱點。有研究已證實，丙戊酸（VPA）通過選擇性改變甲基化水平、選擇性抑制組蛋白脫乙酰酶影響基因表達，從調(diào)控RNA層面引起胎兒畸形，且不同個體基因型的差異與致畸率也有關(guān)聯(lián)。

4、小結(jié)

不管從表觀遺傳學還是其他角度，不少AEDs的確有導致胎兒畸形的毒副作用，在研究證據(jù)給出完美答案前，臨床解決問題還需綜合考量。

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