全世界約有0.3％～0.7%的孕婦患有癲癇病，妊娠期若停用抗癲癇藥物（AEDs）無(wú)疑地會(huì)加劇其癲癇發(fā)作，提升孕婦和胎兒的病死率。孕期服用AEDs是否會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形，孕婦是否會(huì)將癲癇遺傳給子女，妊娠期服用AEDs會(huì)否對(duì)孩子以后的精神狀態(tài)和情感發(fā)育帶來(lái)影響，這些問(wèn)題始終困擾著廣大的育齡期婦女和臨床醫(yī)生,為此如何為癲癇孕婦合理地選擇AED具有重要的現(xiàn)實(shí)臨床意義。

1．AEDs與嬰兒畸形

癩癇孕婦分娩出來(lái)的嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育遲滯、頭面部畸形以及手指畸形的發(fā)生率較高，究竟是由于孕婦本身的癲癇所致，還是AEDs對(duì)胎兒的影響一直存有爭(zhēng)議,直至2001年Holmes研究證實(shí)了AEDs具有致畸性。他的研究結(jié)果顯示，癲癇孕婦妊娠期間服用AEDs者(包括只使用過(guò)一種AEDs者223例和使用過(guò)兩種及兩種以上AEDs者93例)的嬰兒畸形率,均明顯高于健康對(duì)照組孕婦(共508名)出生的嬰兒，而妊娠期間未服用AED的癲癇孕婦(共98例)所生嬰兒的畸形率與健康對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明畸形嬰兒主要是與服用AED有關(guān)，而并非由孕婦的癲癇病所致。

2．傳統(tǒng)AEDs的致畸性

2.1．苯巴比妥（PB）

HernandezDiaz等對(duì)1997—2011年北美AEDs孕婦注冊(cè)中心登記的4899名服用過(guò)AEDs單藥治療的癲癇孕婦的數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，顯示妊娠期服用PB與嬰兒唇腭裂和心血管畸形有關(guān)：其中有199例孕婦妊娠期接受PB單一治療的嬰兒畸畸形率為5.5％，比對(duì)于妊娠期未服用過(guò)任何AEDs的孕婦來(lái)說(shuō)的相對(duì)危險(xiǎn)度(relativerisk，RR)為5.1(98％CI：1.8～14.9)為高。

2.2苯妥英

根據(jù)目前研究尚未明確是嬰兒的重要致畸因素。

2.3卡馬西平

過(guò)去一直被認(rèn)為是AEDs中致畸率最小的藥物，但因該藥可干擾葉酸代謝，會(huì)增加神經(jīng)管畸形的風(fēng)險(xiǎn)。Jentink等研究結(jié)果顯示，，接觸過(guò)卡馬西平的嬰兒發(fā)生脊柱裂的比值比（ddsratio,OR)為2.6(95％cI：l.2～5.3)與妊娠期未接觸過(guò)AEDs的嬰兒升高，但與唇顎裂、腦脊髓膜膨出和尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯增加。

2.4丙戊酸

其引起的最嚴(yán)重畸形為脊柱裂。澳大利亞注冊(cè)中心對(duì)1317名孕婦的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，單藥應(yīng)用丙戊酸的致畸性是應(yīng)用其他AEDs或未應(yīng)用AEDs者的3倍，且其致畸性呈劑量反應(yīng)關(guān)系。Jenti.k等的研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸每天用量超過(guò)700mg有較高的致畸性，妊娠期前3個(gè)月的丙戊酸單藥應(yīng)用也可明顯增加胎兒先天畸形的發(fā)生率。

2.5乙琥胺

因其單用會(huì)引起癲癇的全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，一般常聯(lián)合用藥。失神發(fā)作一般在育齡期前即停止發(fā)作，所以目前有關(guān)其致畸性的前瞻性研究結(jié)果尚不明確。

2.6苯二氨卓類

Wide等曾報(bào)道48例使用過(guò)氯硝西泮的孕婦分娩出3例畸形嬰兒．但經(jīng)病例對(duì)照研究結(jié)果卻顯示地西泮與嬰兒畸形風(fēng)險(xiǎn)性之間并無(wú)相關(guān)性。

3．新型AEDs的致畸性

3.1拉奠三嗪

Vajda等對(duì)1052例妊娠期接受AEDs單藥治療的孕婦凋查，未發(fā)現(xiàn)其與嬰兒畸形有關(guān)。但有研究指出與正常攝入量相比．當(dāng)母體拉莫三嗪攝入量超過(guò)300mg／d時(shí)，嬰兒的畸形率明顯升高。

3.2托吡酯

1996年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)已將其認(rèn)定為妊娠期D類藥物(D類：對(duì)人類胎兒的危險(xiǎn)有肯定證據(jù)，但盡管有害但對(duì)孕婦肯定有利時(shí)方予應(yīng)用)，1997~2011年北美AEDs孕婦注冊(cè)中心研究了4899名使用AEDs單藥治療的癲癇孕婦，359例妊娠期應(yīng)用托吡酯治療的孕婦的嬰兒致畸率為4.2％，相對(duì)于妊娠期未接觸過(guò)任何AEDs的孕婦來(lái)說(shuō)，其RR為3.8(95％CI：1.4～4.6)。

3-3奧卡西平

一些回顧性報(bào)道證明單藥治療可能與嬰兒畸形有關(guān)。Artama等研究發(fā)現(xiàn)，與妊娠期未使用任何AEDs的239例孕婦所產(chǎn)嬰兒的畸形率為0.8％，妊娠期單用奧卡西平孕婦所產(chǎn)嬰兒畸形率為11.1％，RR為13.3(95％CI：1.3～1.33).

3.4加巴噴丁

因與其他AEDs藥物相互應(yīng)用時(shí)可降低其生物利用度。目前尚未發(fā)現(xiàn)該藥與嬰兒畸形具有明顯相關(guān)的報(bào)道。

3.5左乙拉西坦

左乙拉西坦為育齡期婦女癲癇全身性發(fā)作的一線用藥。就其副作用而言多認(rèn)為是最安全的AEDs。但Chaudhry等報(bào)道1213例孕婦妊娠期單用左乙拉西坦抗癲癇治療．分娩出27例畸形嬰兒．其畸形發(fā)生率為2.2％(95％CI：1.53～3.22)

３.６艾司利卡西平

2013年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局將其評(píng)為妊娠期C類藥物(C類：在動(dòng)物研究中證實(shí)對(duì)胎兒有副反應(yīng)，如畸形或使胚胎致死或其他。但在婦女中無(wú)對(duì)照組或在婦女和動(dòng)物研究中無(wú)可以利用的資料。藥物僅在權(quán)衡對(duì)胎兒的利大于弊時(shí)給予，只有潛在獲益勝過(guò)對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能使用。目前該藥在致畸方面的稠查研究缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的支持。

4AEDs聯(lián)合用藥與嬰兒畸形

癲癇的治療以單一用藥為主，但仍有25％的患者由于多種發(fā)作形式或難治性癲癇而要選擇聯(lián)合用藥。過(guò)去一直認(rèn)為聯(lián)合用藥致畸率高于單一用藥，但澳大利亞的一項(xiàng)研究結(jié)果卻對(duì)該結(jié)論提出了質(zhì)疑，其研究表明單一用藥的致畸率為7.13％，而聯(lián)合用藥的致畸率僅為568％。與單一用藥相比，聯(lián)合用藥的RR為0,80(95％CI：0.4～1.6)．當(dāng)把兩組中在妊娠期應(yīng)用過(guò)丙戊酸者剔除后的結(jié)果表明，單一和聯(lián)合用藥的致畸率分別為4.07％和5.22％-與單一用藥相比，聯(lián)合用藥的RR為1.28(95％cI：0.5～3.2)，提示RR值的改變與聯(lián)合用藥中是否含丙戊酸有關(guān)。

5.AEDs與嬰幼兒的認(rèn)知發(fā)育缺陷

Meader等研究表明，胎兒在宮內(nèi)接觸過(guò)AEDs，其發(fā)生神經(jīng)功能缺陷比身體缺陷更加嚴(yán)重，在校正了母親的智商、AEDs劑量、胎兒出生時(shí)孕齡以及孕婦孕前是否補(bǔ)充過(guò)葉酸等因素后，309例在宮內(nèi)接觸過(guò)拉莫三嗪、苯妥英、卡馬兩平和丙戊酸的嬰幼兒3歲時(shí)的平均智商分別為10l、99、98和92，丙戊酸與孩子的智商呈劑量反應(yīng)關(guān)系；胎兒期接觸過(guò)丙戊酸的兒童平均智商比胎兒期接觸過(guò)拉莫三嗪的兒童低9分(95％CI：31～J46．P=0.009)，比接觸過(guò)苯妥英者低7分(95％CI：0.2～14.0，P=0.04)，比接觸過(guò)卡馬阿平者低6分(95％CI：0.6～12.0,P-=004)．宮內(nèi)接觸過(guò)丙戊酸的胎兒3歲時(shí)發(fā)生認(rèn)知發(fā)育缺陷的可能性比接觸過(guò)其他AEDs的兒童更大.

Nadebaum等的前瞻性調(diào)查，對(duì)102例在宮內(nèi)接觸過(guò)AEDs兒童的語(yǔ)言能力進(jìn)行評(píng)分(CEI-F4評(píng)分)，結(jié)果顯示使用丙戊酸單藥治療和聯(lián)合治療后，孩子語(yǔ)言能力的平均得分分別為91.5±17.5分和73-4±22.3分．兩者的得分均低于標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試的平均得分100,無(wú)論是使用過(guò)卡馬西平或拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委熁蛘呗?lián)合治療(無(wú)丙戊酸)的兒童的語(yǔ)言能力得分與標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試的平均分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；孕早期丙戊酸的使用劑量與兒童語(yǔ)言能力得分呈負(fù)相關(guān)。

綜上所述，癲癇孕婦分娩出來(lái)的畸形嬰兒可能是由于妊娠期服用AEDs而非母親的遺傳因素所致。與未服用過(guò)AEDs的癲癇孕婦分娩出來(lái)的畸形嬰兒數(shù)量相比，所有AEDs都有一定的致畸性。其中丙戊酸與嬰兒身體畸形和認(rèn)知缺陷有明顯的劑量依賴性。由于嬰兒畸形的分類十分復(fù)雜，很多軀體畸形出現(xiàn)時(shí)很容易被忽視．而認(rèn)知能力的測(cè)試在兒童2～3歲時(shí)又很難進(jìn)行．所以給臨床研究帶來(lái)很大的困難。目前研究尚未發(fā)現(xiàn)AEDs與某種固定類型的畸形完全相關(guān)。新型AEDs的致畸性小于傳統(tǒng)AEDs，但因其一般多只應(yīng)用于抗癲癇的輔助治療，故其單一用藥的致畸性研究數(shù)據(jù)仍不確定。此外聯(lián)合用藥治療的致畸性并不比單藥治療高。如我國(guó)能進(jìn)一步建立完善的孕婦注冊(cè)管理制度，通過(guò)對(duì)其大量數(shù)據(jù)的分析研究．將有利于制定孕婦AEDs的合理服用措施，從而能更好地指導(dǎo)當(dāng)前孕婦抗癲癇藥物的臨床應(yīng)用工作。