癲癇患者的藥物治療中，女性患者的用藥問(wèn)題一直受到廣泛關(guān)注。為此，我們特地邀請(qǐng)到來(lái)自瑞典Karolinska醫(yī)學(xué)院TorbjornTomson教授和重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院的蔡方成教授，請(qǐng)他們從不同的角度對(duì)女性癲癇患者的用藥問(wèn)題發(fā)表觀點(diǎn)。

1、女性癲癇治療的選藥原則

■Tomson教授首先介紹了癲癇治療的選藥原則，“應(yīng)該根據(jù)癲癇發(fā)作的類(lèi)型、患者的年齡、共患病情況，藥物的有效性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)等多方面進(jìn)行考慮”。根據(jù)2016年更新的NICE指南推薦，對(duì)于局灶性癲癇，卡馬西平是青少年的首選用藥；對(duì)于特發(fā)性全面性癲癇，丙戊酸是一線藥物，但要注意和妊娠相關(guān)的問(wèn)題。

抗癲癇藥物用于女性患者時(shí)，需要考慮內(nèi)分泌功能、生殖健康、藥物對(duì)避孕的影響、致畸的可能性、孕期用藥的有效性和便利性，以及對(duì)哺乳的影響等。

2、抗癲癇藥物的致畸風(fēng)險(xiǎn)

抗癲癇藥物用于女性患者時(shí)最受關(guān)注的問(wèn)題就是致畸風(fēng)險(xiǎn)。癲癇患者在孕期會(huì)面臨兩方面的風(fēng)險(xiǎn)↓

一方面是抗癲癇藥物可能對(duì)胎兒造成影響，包括宮內(nèi)發(fā)育遲滯、重要先天畸形，以及認(rèn)知發(fā)育落后等；

另一方面是癲癇發(fā)作未能控制時(shí)，對(duì)母胎雙方都可能造成的嚴(yán)重傷害。因此，我們的治療原則是最大程度地控制發(fā)作，同時(shí)盡量減少藥物所帶來(lái)的潛在不良影響。

北美抗癲癇藥物妊娠登記的數(shù)據(jù)顯示，托吡酯、苯巴比妥和丙戊酸相對(duì)來(lái)說(shuō)發(fā)生宮內(nèi)發(fā)育遲滯的風(fēng)險(xiǎn)較高。除了藥物種類(lèi)，藥物劑量也會(huì)有影響。多項(xiàng)研究表明，抗癲癇藥物的劑量越高，致畸風(fēng)險(xiǎn)越高。歐洲的妊娠登記數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，使用低劑量的丙戊酸，并添加其他抗癲癇藥物可以兼顧有效性和安全性。

雖然抗癲癇藥物有致畸風(fēng)險(xiǎn)，但是孕期或分娩中癲癇發(fā)作本身同樣會(huì)給孕母及胎兒造成意外傷害，全面性發(fā)作可以導(dǎo)致胎兒低血氧癥，全面性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)甚至可能導(dǎo)致流產(chǎn)。孕期超過(guò)5次發(fā)作也會(huì)對(duì)后代的智力發(fā)育造成負(fù)面影響。有部分癲癇女性患者因?yàn)楹ε滤幬飳?duì)胎兒有影響而停藥，可能會(huì)增加胎兒的意外死亡率。

3、育齡期癲癇女性的用藥建議

歐洲藥品管理局（EMA）于2014年對(duì)丙戊酸的使用提出了警示，要求醫(yī)生要在患者確切知曉丙戊酸宮內(nèi)暴露的風(fēng)險(xiǎn)，采取有效的避孕措施，并且在其他治療無(wú)效或不耐受時(shí)，才可以給患者處方丙戊酸。這個(gè)警示的出現(xiàn)，讓很多醫(yī)生在遇到女性患者時(shí)，為了規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，用一刀切的不當(dāng)理念回避使用丙戊酸。Tomson教授與CEA-ILAE/EAN/CMDh/EMA聯(lián)合工作組在2015年發(fā)表了文章進(jìn)行補(bǔ)充建議。建議強(qiáng)調(diào)一定要做到知情同意，臨床醫(yī)師有責(zé)任主動(dòng)告知胎兒暴露于丙戊酸的風(fēng)險(xiǎn)，治療的選擇應(yīng)由臨床醫(yī)生和充分知情的病人共同決定，盡可能避免給育齡婦女使用丙戊酸。

■在本次的采訪中，當(dāng)再次被問(wèn)及這個(gè)問(wèn)題，Tomson教授做出了三個(gè)方面的建議：如果育齡期女性在使用其他治療無(wú)法達(dá)到癲癇發(fā)作的完全控制，而必須處方丙戊酸時(shí)↓

第一，一定要做充分的知情同意，必須要讓計(jì)劃懷孕的女性及其家屬與醫(yī)生進(jìn)行充分的溝通和討論，知道她未來(lái)所面臨的風(fēng)險(xiǎn)，然后共同做決定；

第二，要確保丙戊酸用藥的劑量不能太高，應(yīng)該使用有效的最小劑量；

第三，雖然葉酸是否能預(yù)防胎兒畸形沒(méi)有足夠的證據(jù)和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)來(lái)支持，但是處方葉酸是無(wú)害的，我們可以用開(kāi)放性的思維面對(duì)，給計(jì)劃懷孕的女性患者使用葉酸，期望其能降低畸胎的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于應(yīng)用抗癲癇藥物治療的育齡期女性，避孕是十分重要的。此時(shí)應(yīng)該注意的是，有些抗癲癇藥物有代謝誘導(dǎo)作用，可能會(huì)影響避孕藥的效果，比如卡馬西平、奧卡西平、托吡酯、拉莫三嗪等；也有些藥物沒(méi)有代謝誘導(dǎo)作用，例如丙戊酸、左乙拉西坦等。但如果使用植入避孕裝置或者阻隔為主的方法，就不會(huì)受到藥物的影響，所以這是比較推薦的方法。

■如果育齡期女性從發(fā)作類(lèi)型和癲癇類(lèi)型來(lái)考慮，丙戊酸是最適合使用的抗癲癇藥物，那么可按照患者實(shí)際情況分類(lèi)進(jìn)行用藥推薦：

1.新診斷的患者中，如果癲癇發(fā)作或并發(fā)的神經(jīng)精神障礙十分嚴(yán)重，導(dǎo)致妊娠的可能性很小，可以使用丙戊酸；

2.已經(jīng)使用丙戊酸且不考慮妊娠的患者，在患者充分知情丙戊酸帶來(lái)的獲益與停藥或換藥的風(fēng)險(xiǎn)前提下，可以繼續(xù)使用丙戊酸，不過(guò)建議使用日劑量小于500-600mg。同時(shí)應(yīng)采取有效的避孕措施；

3.已經(jīng)使用丙戊酸但計(jì)劃懷孕的女性，應(yīng)該對(duì)治療方案進(jìn)行再次評(píng)估，如果發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)可以控制，可以考慮停藥或者換藥，并且應(yīng)確保在受孕前完成評(píng)估和治療變更并爭(zhēng)取至少孕前9-12個(gè)月的無(wú)發(fā)作期；

4.已經(jīng)使用丙戊酸但意外懷孕的女性，一定要盡快去醫(yī)院復(fù)診，不可以自己撤換藥。醫(yī)生通常不建議在這個(gè)時(shí)候撤藥，因?yàn)檫@時(shí)撤藥已過(guò)胎兒器官畸形發(fā)生期，并可能導(dǎo)致發(fā)作無(wú)法控制，其風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于藥物本身的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)生應(yīng)給患者進(jìn)行檢測(cè)，并建議繼續(xù)用藥。

4、癲癇女童的用藥建議

與EMA的黑框警告針對(duì)所有的女性患者不同，Tomson教授近期與歐洲抗癲癇協(xié)會(huì)擬發(fā)布的專(zhuān)家共識(shí)并沒(méi)有否定丙戊酸在女童中的應(yīng)用。蔡方成教授也同意女童不應(yīng)該是丙戊酸的禁用人群，認(rèn)為EMA的黑框警告過(guò)于極端。

■蔡方成教授作為兒科專(zhuān)家，認(rèn)為女童的藥物使用問(wèn)題應(yīng)該受到兒科醫(yī)生的重視，不能為了規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)完全不使用丙戊酸，而將這個(gè)難題留給患者成年后再由醫(yī)生進(jìn)行調(diào)整。因?yàn)閮和诤荛L(zhǎng)，而2/3的兒童癲癇經(jīng)過(guò)2年以上的發(fā)作持續(xù)控制可以試行減停用藥。在進(jìn)入孕齡期之前，都是可以使用丙戊酸進(jìn)行治療的。

■如果進(jìn)入青春期前還不能停藥，那么在通過(guò)青春期期間時(shí)，可以利用這一段時(shí)間來(lái)調(diào)整用藥。蔡教授提出，在這一段時(shí)間，醫(yī)生應(yīng)考慮三個(gè)問(wèn)題：

第一，過(guò)去對(duì)患者的癲癇診斷、發(fā)作分型、選藥及癲癇病因判斷是否正確。兒童癲癇不少在嬰幼兒期起病，隨著發(fā)作的持續(xù)控制和智力發(fā)育，患兒對(duì)發(fā)作首發(fā)癥狀（Onset）會(huì)有重要補(bǔ)充與糾正，腦電圖和相關(guān)影像學(xué)也可能呈現(xiàn)更多有利準(zhǔn)確發(fā)作分型與病因?qū)W提示。故對(duì)進(jìn)入青春期出現(xiàn)病情反復(fù)，尤其抗癲癇藥物減停失敗的女孩，更要結(jié)合患者對(duì)發(fā)作病史新補(bǔ)充及腦電圖新變化，反復(fù)思考患者現(xiàn)有癲癇診斷、發(fā)作及病因分型、以及治療選擇的正確性，并對(duì)現(xiàn)有治療方案作出相應(yīng)調(diào)整。

第二，在與患者及其家長(zhǎng)充分溝通及全面仔細(xì)評(píng)估基礎(chǔ)上，考慮能否在18歲前減?；蚋鼡Q正在使用且有致畸風(fēng)險(xiǎn)藥物。

第三，如何進(jìn)行換藥。此時(shí)應(yīng)與患者及家屬進(jìn)行充分的討論，告知換藥可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，如果覺(jué)得這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)可以承受再實(shí)施藥物更替。換藥時(shí)一般遵循先加后減原則，也就是先加入一個(gè)可用于替換的藥物，經(jīng)大約3個(gè)月的聯(lián)合用藥觀察期，根據(jù)臨床發(fā)作控制穩(wěn)定性和腦電圖進(jìn)一步改善情況，又在下一個(gè)三個(gè)月期間內(nèi)慢慢減少丙戊酸或其它有致畸風(fēng)險(xiǎn)藥物用量。換藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，核心是絕不能用發(fā)作加劇來(lái)作為調(diào)整用藥的代價(jià)。

Tomson教授在談及女童的用藥問(wèn)題時(shí)也認(rèn)為，如果女童未到生育年齡，有可能在育齡期前通過(guò)治療達(dá)到癲癇控制，在計(jì)劃懷孕前就能撤藥，并且其癲癇類(lèi)型適用丙戊酸進(jìn)行治療，那么他會(huì)選擇應(yīng)用丙戊酸來(lái)進(jìn)行治療。但如果女童需要長(zhǎng)期接受治療，并且在育齡期前無(wú)法很好地控制發(fā)作，無(wú)法停藥，可能會(huì)考慮應(yīng)用拉莫三嗪或左乙拉西坦。