病史

患者,女性,31歲,3歲時(shí)曾有頭部外傷史,當(dāng)時(shí)有短暫昏迷,16歲時(shí)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。發(fā)作時(shí)表現(xiàn)為陌生感、眩暈感、感覺(jué)厄運(yùn)即將降臨、找詞困難、持續(xù)言語(yǔ)、思想無(wú)法集中。每次發(fā)作持續(xù)約4~5分鐘,隨后嗜睡?；颊呙總€(gè)月發(fā)作1~2次,多數(shù)是在月經(jīng)開(kāi)始后的第2~3天或在排卵期?；颊吆苌倮^發(fā)全面性發(fā)作(15年中僅有5~6次)。在過(guò)去的2~3年里,患者的癲癇發(fā)作愈加頻繁(每個(gè)月3~4次),雖然圍月經(jīng)期的發(fā)作加重不是很明顯,但患者仍覺(jué)得癲癇發(fā)作與月經(jīng)相關(guān)。

予苯妥英鈉300mg睡前口服。既往曾服用過(guò)卡馬西平、苯巴比妥以及丙戊酸鈉。

既往史:最近施行過(guò)牙齦切除術(shù)。

家族史:患者有明顯的甲狀腺功能減退與焦慮家族史,但無(wú)癲癇家族史。

個(gè)人史:患者月經(jīng)初潮年齡是13歲,起初月經(jīng)周期規(guī)則,其后不規(guī)則,每5~10周1次月經(jīng)。最近3年還出現(xiàn)了多毛癥。

查體和檢查

患者輕度肥胖,輕度多毛(位于面部、上肢及下肢)。其余一般檢查及神經(jīng)系統(tǒng)檢查均未見(jiàn)異常。

腦電圖示左前頭部偶見(jiàn)棘波和θ波;頭顱MRI未見(jiàn)異常。

生殖內(nèi)分泌激素檢查示輕度高雄激素血癥(游離睪酮水平為0.3ng/dl,正常<0.2ng/dl);促黃體生成素(LH)與卵泡刺激素(FSH)的比率增高(月經(jīng)周期第3天測(cè)得促黃體生成素為12.4IU,卵泡刺激素為4.7IU;LHL/FSH比值<2.5為正常),無(wú)排卵性月經(jīng)周期的出現(xiàn)伴卵巢黃體及孕激素分泌受損(月經(jīng)周期第22天雌二醇水平為182pg/ml,正常為50~270pg/ml;孕酮為1.2ng/ml，正常>6ng/ml)。這些檢查結(jié)果均支持伴輕度高雄激素血癥的多囊卵巢綜合癥的診斷。卵巢超聲示一對(duì)囊腫位于卵巢的兩側(cè)。

苯妥英鈉的血藥濃度水平在月經(jīng)周期的第22天為21.4μg/ml,月經(jīng)周期的第1天為16.1μg/ml。婦科醫(yī)生起初給予患者左旋甲炔諾酮(一種含有雌性激素的口服合成避孕藥)治療多囊卵巢綜合征。隨后患者出現(xiàn)了癲癇發(fā)作加重,1個(gè)月5~6次,患者還在兩個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了3次繼發(fā)性全面性發(fā)作。重復(fù)檢測(cè)雌二醇水平為661pg/ml。

診斷

1，多囊卵巢綜合征和無(wú)排卵性月經(jīng)周期；

2，多囊卵巢綜合征及雌激素治療相關(guān)性癲癇發(fā)作加重。

治療和療效

當(dāng)該患者苯妥英鈉睡前的劑量增加到400mg時(shí),患者的血藥濃度為24μg/ml,此時(shí)患者出現(xiàn)了輕微的嗜睡和復(fù)視,于是將劑量減回睡前300mg。在每月的第1~12天,給予口服孕酮600mg/d(分3次服用),在每月的第13~15天逐漸遞減。3個(gè)月經(jīng)周期后,患者的月經(jīng)規(guī)則了(約30~35天),然后將孕酮的給藥調(diào)整到每個(gè)月經(jīng)周期的第15~28天。后來(lái)患者癲癇發(fā)作頻率減少到每2個(gè)月1次(多在孕酮撤藥時(shí)發(fā)作),在將孕酮的減藥速率放緩到4天以上,發(fā)作進(jìn)一步改善。在月經(jīng)周期的第22天,監(jiān)測(cè)患者雌二醇水平為89pg/ml,孕激素水平為28ng/ml。患者在此期間出現(xiàn)過(guò)輕微的乳房不適、飽脹感，體重增加了3kg。當(dāng)患者孕酮?jiǎng)┝繙p少到500mg/d(分3次服用:200mg、100mg、200mg)時(shí),患者乳房脹痛不適有所改善。

評(píng)論

該患者系復(fù)雜部分性發(fā)作并伴有圍月經(jīng)期和圍排卵期的發(fā)作加重(月經(jīng)性癲癇1型和2型)。在其癲癇發(fā)作12年后出現(xiàn)了生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂（多囊卵巢綜合征),同時(shí)伴癲癇發(fā)作的加重。針對(duì)這種情況給予的婦科常規(guī)治療卻進(jìn)一步惡化癲癇發(fā)作。而用天然黃體酮治療可以同時(shí)改善癲癇發(fā)作和多囊卵巢綜合征。

顳葉癲癇可增加生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)素亂出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。左側(cè)顳葉癲癇會(huì)增加多囊卵巢綜合征的發(fā)生率,而右側(cè)顳葉癲則可能伴有下丘腦性

腺機(jī)能減退。在這兩種情況下,生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)均會(huì)出現(xiàn)無(wú)排卵性月經(jīng)周期在無(wú)排卵性月經(jīng)周期期間,患者卵巢會(huì)持續(xù)分泌雌激素,但孕酮的分泌量卻極微。雌激素有促驚厥作用,相反孕酮?jiǎng)t有潛在的抗驚作用。因此,當(dāng)女性顳葉癲癇患者出現(xiàn)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂時(shí),諸如多囊卵巢綜合征或下丘腦性腺機(jī)能減退,可致癲癇發(fā)作加重。孕酮是一種有效的興奮性神經(jīng)元抑制劑,它可作用于γ-氨基丁酸A受體,這種效應(yīng)是通過(guò)異孕烷醇酮間接發(fā)揮的。異孕烷醇酮是孕酮的代謝產(chǎn)物,其作用非常強(qiáng),可與最強(qiáng)效的苯二氮?受體類藥物作用相當(dāng)。因此孕激素可用作輔助的抗驚厥劑,在幾個(gè)伴顥葉癲癇、難治性癲癇和生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂的女性患者開(kāi)放標(biāo)簽的病例研究中,已證明了孕激素抗驚厥的作用。目前,一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助的、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的用來(lái)評(píng)估孕激素輔助治療女性局灶性難治性癲癇療效的多中心研究正在進(jìn)行中。

在圍月經(jīng)期癲癇發(fā)作加重的女性患者中,血清中苯妥英鈉及其他肝酶誘導(dǎo)型抗癲癇藥物濃度一旦降低就可能引起癲癇發(fā)作加重,正如本例。如果患者的月經(jīng)期是可預(yù)測(cè)的,在其預(yù)期月經(jīng)來(lái)臨前7~10天增加抗癲癇藥物的劑量也許是一種有效的治療方式。但是由于該患者的月經(jīng)周期是不規(guī)則的,依據(jù)患者的生理狀況來(lái)調(diào)整苯妥英鈉的劑量顯然是不可行的。在這樣的病例中采用天然黃體酮作為輔助治療可能是有益的,事實(shí)證明也的確如此。

從這一病例中我學(xué)到了什么?

從中我認(rèn)識(shí)到:慢性顳葉癲癇可導(dǎo)致生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的發(fā)育紊亂；同時(shí)，這種內(nèi)分泌生殖系統(tǒng)素亂又可能與先前穩(wěn)定的癲癇發(fā)作出現(xiàn)加重有關(guān)。另外，我還認(rèn)識(shí)到：要重視激素對(duì)治療生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂的重要性----一種藥物(含有雌激素的口服避孕藥)加重了患者的癲癇發(fā)作，而另一種藥物（孕酮)卻可以同時(shí)改善生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂和癲癇發(fā)作。

這一病例將如何改變我對(duì)癲癇患者的處理和治療策略?

我們應(yīng)該關(guān)注那些有生育史的女性癲癇患者,應(yīng)將患者的激素分泌狀況納入到可能加重癲癇發(fā)作的評(píng)估因素中,在我所診治的女性顳葉癲癇患者中,我不斷尋找無(wú)排卵性月經(jīng)周期的臨床證據(jù),諸如月經(jīng)周期過(guò)短(23天以內(nèi))或過(guò)長(zhǎng)(超過(guò)35天)也尋找支持生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂的證據(jù),諸如多毛癥等。對(duì)同時(shí)有癲癇和生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)功能素亂的患者,通過(guò)我和我的婦科同事們的密切合作,我們可以從中選擇出最適合采用激素治療的患者。對(duì)同時(shí)患有難治性癲癇和生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂的女性患者而言,激素治療也可以作為一種輔助性的治療手段。