伴中央顳區(qū)棘波兒童良性癲癇(Benignchildhoodepilepsywithcentrotemporalspikes,BECTS)為16歲以下學(xué)齡兒童癲癇患者中非熱性驚厥癲癇中最常見類型癲癇，約占15%～25%。其發(fā)病率在15歲兒童以下達(dá)到6.2～21/100000。國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)對BECTS典型起病表現(xiàn)描述為：一側(cè)面部簡單部分運(yùn)動發(fā)作并伴有軀體感覺癥狀；此類癲癇可進(jìn)展為嚴(yán)重的兒童癲癇綜合征；起病年齡多在3~13歲，緩解年齡多在15~17歲之間。典型的腦電圖(EEG)表現(xiàn)為正常腦電背景下中顳區(qū)及中央?yún)^(qū)有雙相振幅較高的棘波或尖波,或者尖慢波，在睡眠中激活或增多，可在雙側(cè)大腦之間變化位置。BECTS臨床發(fā)作次數(shù)少，約1/4的患者一生僅有一次發(fā)作，50%患者發(fā)作次數(shù)不超過5次，僅8%患者發(fā)作次數(shù)會超過20次，癲癇發(fā)作頻率與預(yù)后無關(guān)，患兒多在成年期停止癲癇發(fā)作。

雖然BECTS預(yù)后良好，患兒成年后的智力、社會和工作能力與正常人無區(qū)別，但因其起病于腦生長發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期(3～13歲)，頻繁的臨床發(fā)作和EEG亞臨床異常放電被認(rèn)為會影響患兒的腦發(fā)育，這些影響包括對其語言優(yōu)勢的大腦分側(cè)，注意力和立體視覺能力減弱,學(xué)習(xí)障礙和學(xué)校紀(jì)律問題，睡眠問題、行為問題和可逆的語言發(fā)育滯后等。這些特定的認(rèn)知行為改變是否和BECTS起病相關(guān)，是否和頻繁EEG發(fā)作間期異常放電和特定放電部位相關(guān)，抗癲癇藥物(AEDs)是否對患兒的認(rèn)知行為有影響均為目前未明確的臨床問題。鑒于此，現(xiàn)就對近年來BECTS患者認(rèn)知和行為研究的有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，為進(jìn)一步深入研究和治療提供思路。

伴中央顳區(qū)棘波兒童良性癲癇是否引起患兒的認(rèn)知和行為改變

1.語言和認(rèn)知能力

BECTS患兒整體智力(IQ)和正常兒童相差無異，雖在某些報(bào)道中略低于正常兒童但仍在正常范圍內(nèi)。在特定精確認(rèn)知測試中可發(fā)現(xiàn)BECTS患兒略差于正常兒童。Jurkeviciene等在給61例BECTS患兒和35名正常兒童的語言測試中發(fā)現(xiàn)BECTS患兒語言流暢度，物體命名和指示理解等語言能力減弱。Overvliet等在48例患兒的隨訪中發(fā)現(xiàn)23%需要語言訓(xùn)練，35%在小學(xué)中有留級的情況，并表示語言能力下降可以做診斷BECTS的前驅(qū)。在非語言記憶和視覺空間能力上，BECTS患兒也存在減弱。注意力不集中和自制力差也是BECTS的一大特點(diǎn)，Kim等對74例BECTS患兒的隨訪中發(fā)現(xiàn)64.9%出現(xiàn)注意力缺陷多動障礙(Attention-deficithyperactivitydisorders,ADHD)。語言和認(rèn)知能力下降影響B(tài)ECTS患兒的聽、說、讀、寫、算的能力，直接影響患兒的學(xué)習(xí)水平。癲癇患兒普遍容易出現(xiàn)認(rèn)知能力下降，Hermann等報(bào)道學(xué)齡期的癲癇患兒，不論其癲癇的種類，其認(rèn)知測試得分都稍低于正常。Masur等發(fā)現(xiàn)失神癲癇患兒智力正常，但36%的患兒出現(xiàn)注意力不集中。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為：特定的兒童癲癇，特別是如BECTS預(yù)后良好的兒童癲癇綜合征對患兒整體智力影響微小，但在特定的認(rèn)知區(qū)域(語言、注意力)會出現(xiàn)異常。

2.行為和社會心理問題

BECTS患兒出現(xiàn)攻擊性行為、焦慮抑郁、違紀(jì)、社交問題的概率高于正常兒童。Samaitiene等發(fā)現(xiàn)病程超過6個(gè)月的患兒出現(xiàn)上述行為問題明顯多于正常兒童且同時(shí)伴有睡眠問題。Eom等發(fā)現(xiàn)BECTS患兒有內(nèi)向性行為障礙。但正如之前認(rèn)知和語言異常，行為問題在其他類型兒童癲癇中也非常普遍。BECTS患兒出現(xiàn)的行為問題較其他類型兒童癲癇所表現(xiàn)的行為問題持續(xù)時(shí)間更長且與發(fā)病時(shí)間和病程相關(guān)。這些特定的認(rèn)知行為學(xué)問題提示了BECTS特定的病理生理基礎(chǔ)。最近主要通過功能影像學(xué)(functionalMRI，fMRI)來探索BECTS特定認(rèn)知行為學(xué)改變病理生理基礎(chǔ)。

3.伴中央顳區(qū)棘波兒童良性癲癇的神經(jīng)結(jié)構(gòu)與功能的改變和重組

目前大量關(guān)于BECTS的功能影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)BECTS大腦細(xì)微神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能結(jié)構(gòu)會出現(xiàn)與上述認(rèn)知和行為上異常的相關(guān)改變。這其中功能結(jié)構(gòu)主要改變是語言網(wǎng)絡(luò)的重組。Lillywihte等在視覺刺激產(chǎn)詞等語言任務(wù)fMRI試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，BECTS患兒的語言左側(cè)優(yōu)勢半球(均為右利手)與正常兒童相比更向非優(yōu)勢半球分散。Datta等則發(fā)現(xiàn)BECTS患兒在fMRI造句任務(wù)中發(fā)現(xiàn)前語言網(wǎng)絡(luò)的異常分布。Vannest等發(fā)現(xiàn)fMRI語言聽力任務(wù)中，BECTS患兒的語言激活點(diǎn)較正常兒童偏向腦后部。Monjauze等在癲癇已控制多年的BECTS患兒fMRI聽力成句任務(wù)中發(fā)現(xiàn)額區(qū)語言網(wǎng)絡(luò)重組。Besseling等則發(fā)現(xiàn)BECTS癲癇相關(guān)的感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)(sensorimotornetwork)和語言網(wǎng)絡(luò)之間存在異常功能連接并發(fā)生重新瓦解和整合形成新的語言功能網(wǎng)絡(luò)。功能結(jié)構(gòu)改變同時(shí)也發(fā)生于BECTS其他網(wǎng)絡(luò)。Oser等發(fā)現(xiàn)BECTS的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(Defaultmodenetwork，DMN)在靜息態(tài)的時(shí)候激活減弱，在做語言任務(wù)時(shí)失激活也減弱，提示認(rèn)知結(jié)構(gòu)改變。我們團(tuán)隊(duì)的最新fMRI研究發(fā)現(xiàn)，新診斷的BECTS伴ADHD的患兒其靜息態(tài)后注意力網(wǎng)絡(luò)(Dorsalattentionnetwork，DAN)功能連接下降。在神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變中目前主要發(fā)現(xiàn)在患兒癲癇灶的細(xì)微腦白質(zhì)和腦灰質(zhì)改變，其中在放電同側(cè)中央前回和中央后回周圍的腦白質(zhì)損傷與發(fā)病病程和發(fā)病頻率呈正相關(guān)，提示癲癇發(fā)作和發(fā)作間期放電對腦白質(zhì)的損傷。Pardoe等則發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額區(qū)、島葉、雙側(cè)緣上回灰質(zhì)皮層厚度增加，提示該腦區(qū)發(fā)作間期癲癇活動的活躍。

綜上所述，在活動期BECTS患兒大腦存在細(xì)微神經(jīng)功能結(jié)構(gòu)改變和重組，這些相應(yīng)的改變與其臨床語言認(rèn)知和精神行為問題相對應(yīng)的，進(jìn)一步的研究需要關(guān)注這些活動期存在的異常改變在BECTS解除以后是否仍存在。

4.伴中央顳區(qū)棘波兒童良性癲癇患兒緩解后的認(rèn)知和行為預(yù)后結(jié)果

BECTS語言問題之前有報(bào)道在緩解后1～8年仍存在。V?lkl-Kernstock等發(fā)現(xiàn)BECTS患兒在兒童行為量表(CBCL)中出現(xiàn)的攻擊性行為，注意力問題，焦慮抑郁在癲癇控制后1年內(nèi)可消失。Callenbach等在對29例BECTS患兒緩解后12～17年的隨訪中發(fā)現(xiàn)無認(rèn)知異常。在一個(gè)近30年的回訪中，Camfield等發(fā)現(xiàn)BECTS患兒的社會能力明顯優(yōu)于其他兒童癲癇綜合征，與正常人無異。這些研究提示BECTS患兒良好的認(rèn)知和行為預(yù)后結(jié)果，同時(shí)也鼓勵(lì)更進(jìn)一步BECTS的認(rèn)知和行為學(xué)預(yù)后研究，探索是否頻繁發(fā)作間期中央顳區(qū)放電與這些認(rèn)知和行為學(xué)改變的聯(lián)系。

二.伴中央顳區(qū)棘波兒童良性癲癇認(rèn)知和行為改變與發(fā)作間期異常放電的關(guān)系

1.異常放電位置與伴中央顳區(qū)棘波兒童良性癲癇認(rèn)知行為改變的關(guān)系

約70%BECTS患兒發(fā)作間期EEG異常局限在一側(cè)大腦半球，不同的放電分側(cè)對患兒特定的認(rèn)知能力會有不同的影響。Bedoin等發(fā)現(xiàn)發(fā)作間期放電位于優(yōu)勢半球的患兒在語言音韻能力和生詞生句能力上有影響。Riva等發(fā)現(xiàn)放電位于非優(yōu)勢半球的患兒在視覺空間和語言理解能力上稍有改變。但是這些研究樣本量較小，且在其他BECTS神經(jīng)精神認(rèn)知研究中未發(fā)現(xiàn)發(fā)作間期放電分側(cè)對患兒的認(rèn)知、學(xué)習(xí)、社交能力有影響。在我們的觀察中發(fā)現(xiàn)，隨訪EEG癲癇放電病灶在雙側(cè)大腦游走的BECTS患兒容易對首選AEDs耐藥，但未發(fā)現(xiàn)其對認(rèn)知行為水平影響。

其他的非典型EEG改變也與相應(yīng)的認(rèn)知行為問題相關(guān)。Samaitenie等發(fā)現(xiàn)Rolandic腦區(qū)外的其他腦區(qū)異常放電與患兒出現(xiàn)注意力不集中，社交能力減弱和違紀(jì)問題。Tedrus等提示BECTS患兒δ和θ帶寬于正常兒童且與BECTS稍降低的動手智力(PerformanceIQ)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提示BECTS患兒異常電生理發(fā)育可能與一常認(rèn)知行為異常有關(guān)。

2.頻繁的睡眠和清醒中發(fā)作間期放電：影響伴中央顳區(qū)棘波兒童良性癲癇認(rèn)知行為的元兇

目前認(rèn)為BECTS睡眠期間頻繁的發(fā)作間期放電是重要的潛在影響認(rèn)知行為的危險(xiǎn)因素。Ebus等在其報(bào)道的26例BECTS患兒中發(fā)現(xiàn)睡眠中頻繁的發(fā)作間期放電與BECTS降低的閱讀水平相關(guān)。Piccinelli等也發(fā)現(xiàn)睡眠中頻繁的發(fā)作間期放電的患兒學(xué)習(xí)能力下降。最近的研究發(fā)現(xiàn)睡眠期EEG發(fā)作間期放電＞40次/min的BECTS患兒選擇性視覺注意力顯著性下降。BECTS發(fā)作間期放電不僅僅在睡眠中影響患兒的認(rèn)知能力，Sarco等在其所觀察的21例患兒中發(fā)現(xiàn)雖然患兒的行為學(xué)評分均正常，但睡眠和清醒發(fā)作間期異常放電與抑郁、焦慮和攻擊性呈正相關(guān)。目前發(fā)作間期放電與BECTS中出現(xiàn)的語言和行為改變直接關(guān)系研究較少。將來的研究可設(shè)定特定的認(rèn)知和語言任務(wù)，在fMRI下探索放電對語言和行為的影響。

3.抗癲癇藥物對伴中央顳區(qū)棘波兒童良性癲癇患兒認(rèn)知行為的影響

如果BECTS患兒存在認(rèn)知行為改變且臨床發(fā)作和發(fā)作間期放電對其認(rèn)知行為有影響，AEDs治療的介入則值得考慮，但AEDs對認(rèn)知行為的影響不可忽略。目前已有研究報(bào)道AEDs對BECTS的不同影響。這些研究不同的服藥狀態(tài)(服藥、未服藥、停藥、自行減藥)情況使得AEDs對BECTS認(rèn)知行為影響結(jié)論不明確。Kang等在28周單藥治療BECTS患兒后發(fā)現(xiàn)托吡酯(TPM)和卡馬西平(CBZ)對BECTS的認(rèn)知沒有影響。相反，Baglietto等發(fā)現(xiàn)丙戊酸單藥20周治療后BECTS患兒語言能力有所提升。但是，BECTS隨著年齡自愈性使得此類結(jié)論值得商榷，目前仍然缺乏研究直接系統(tǒng)探索AEDs對BECTS腦電和認(rèn)知行為的影響，因此在診斷BECTS后是否需要AEDs治療存在爭議。持續(xù)12個(gè)月多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照AED單藥實(shí)驗(yàn)?zāi)芴峁┯杏眯畔⒔鉀Q上述問題。但該類研究執(zhí)行困難大，難以實(shí)行。另外一種方法是通過動物模型來模仿BECTS的臨床發(fā)作和發(fā)作間期特征性EEG改變以研究AEDs對BECTS的影響。最近已有小鼠癲癇模型能模仿出中央顳區(qū)棘波。將來于遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)制作更準(zhǔn)確的癲癇模型也許能解釋BECTS以AEDs治療中的各種疑問。

三.結(jié)語

BECTS對患兒的總體智力影響小，但對特定的語言和注意力有影響。雖然功能影像學(xué)發(fā)現(xiàn)BECTS患兒的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育存在異常，但是這些認(rèn)知改變和影像學(xué)發(fā)現(xiàn)與BECTS病情進(jìn)展，發(fā)作間期異常癲癇放電關(guān)系尚不明確。

雖然一部分BECTS神經(jīng)認(rèn)知研究提示放電部位和腦區(qū)的不同對患兒認(rèn)知影響不同，但這些發(fā)現(xiàn)在其他研究中未得到證實(shí)。此外，BECTS多在夜晚發(fā)作，患兒首次發(fā)作容易被忽略不能被確診拖延了病情，使得許多研究中對BECTS的病情病程判斷出現(xiàn)困難，不能確定BECTS神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育和癲癇病程的關(guān)系。因此，一個(gè)長程(＞12個(gè)月)準(zhǔn)確的包括認(rèn)知測試，影像學(xué)和EEG檢測到的縱向研究對于了解BECTS病程和精神認(rèn)知發(fā)育、影像學(xué)改變這幾種因素之間的互相關(guān)系具有相當(dāng)重要的價(jià)值，比如是否發(fā)作間期放電的減少能提高患兒認(rèn)知水平，發(fā)作間期放電控制之后相應(yīng)的功能影像學(xué)改變是否能恢復(fù)，為患者的臨床治療方案提供重要的依據(jù)。

另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為BECTS患兒出現(xiàn)的認(rèn)知行為異常為BECTS另一種表型，其與BECTS臨床發(fā)作和EEG表現(xiàn)無關(guān)，可能一種為更嚴(yán)重的BECTS表型。

BECTS被視為兒童部分性發(fā)作癲癇綜合征，此類綜合征包括認(rèn)知幾乎無影響預(yù)后較好的典型BECTS和輕微認(rèn)知影響的非典型BECTS(atypicalBECTS)，還包括認(rèn)知存在嚴(yán)重缺陷預(yù)后較差的Lanau-Kleffner綜合征和兒童睡眠中癲癇性持續(xù)狀態(tài)(Epilepsywithcontinuousspikeandwaveduringsleep,CSWS)。BECTS可向預(yù)后嚴(yán)重的Lanau-Kleffner綜合征和CSWS發(fā)展，藥物治療能改善這類兒童癲癇綜合征病情并提高認(rèn)知水平。但是藥物治療與BECTS患兒的認(rèn)知改善關(guān)系目前沒有相關(guān)的研究?？紤]到BECTS存在認(rèn)知行為障礙的風(fēng)險(xiǎn)，BECTS不能像之前那樣被認(rèn)為普遍良性，其早期認(rèn)知行為改變值得關(guān)注。更多的前瞻性研究探索，多中心聯(lián)合研究在將來會解決這些臨床上的疑惑。