據(jù)最近的一項(xiàng)研究表明，全球約有7000萬(wàn)人口患有癲癇，每年約有240萬(wàn)人被診斷為癲癇，而其中約有90％在發(fā)展中國(guó)家。中國(guó)作為世界上最大的發(fā)展中國(guó)家，約有900萬(wàn)癲癇患者。根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)的最新定義：經(jīng)過(guò)兩種或兩種以上的、患者耐受的、根據(jù)患者發(fā)作情況正確選擇的抗癲癇治療方案失敗(無(wú)論單藥或多種藥物聯(lián)合治療)，即為耐藥性癲癇，在眾多癲癇患者之中，約有25％的患者發(fā)展成為耐藥性癲癇。耐藥性癲癇治療困難、發(fā)作頻繁且易發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)，為患者及其家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。同時(shí)，其高致死率及致殘率也嚴(yán)重降低患者的社交及生活品質(zhì)。本文主要對(duì)耐藥性癲癇的治療進(jìn)展作一綜述。

1.藥物治療

單種藥物治療被認(rèn)為是治療癲癇的金標(biāo)準(zhǔn)，然而隨著越來(lái)越多的新作用機(jī)制及互相作用較少的藥物問(wèn)世，越來(lái)越多的研究投向耐藥性癲癇聯(lián)合治療的領(lǐng)域。藥物的聯(lián)合使用完全可能出現(xiàn)藥物作用互相拮抗造成療效減低，或隨著療效的增加而出現(xiàn)更大的副作用。只有當(dāng)兩種或多種藥物聯(lián)合時(shí)，提供了比單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量的某種藥物更好的療效，且不會(huì)帶來(lái)比單種藥物治療更大的副作用時(shí)，我們才會(huì)認(rèn)為這種聯(lián)合方案是有益的，同時(shí)也需考慮到藥物負(fù)荷劑量、經(jīng)濟(jì)成本和遠(yuǎn)期毒副作用的問(wèn)題。一些可能有益或不推薦的抗癲癇藥物組合見表1。

2.手術(shù)治療

目前，約有5％的患者可以通過(guò)手術(shù)治療耐藥性癲癇，一旦確診為耐藥性癲癇，應(yīng)盡早評(píng)估是否能進(jìn)行手術(shù)治療，目前常用術(shù)式及適應(yīng)類型如下。病灶切除術(shù)：①顳葉癲癇及海馬硬化性癲癇：可選擇前顳葉切除術(shù)和選擇性杏仁核海馬切除術(shù)，約有2／3的患者在手術(shù)遠(yuǎn)期效果優(yōu)于藥物治療，且研究表明該手術(shù)并不會(huì)造成神經(jīng)性心理疾病，越早手術(shù)，效果越好；②新皮層單純局灶性癲癇：該類型患者可直接采用腦皮質(zhì)切除術(shù)切除病灶區(qū)域。

如腦部有明確的占位性病變所致結(jié)構(gòu)改變，可通過(guò)MRI檢查明確病變部位，如確定該病變?yōu)榘d癇責(zé)任病灶，可直接切除病變部位及其癲癇病灶。該術(shù)式越來(lái)越多地運(yùn)用于位于大腦皮質(zhì)非功能區(qū)的致癇灶；③半球綜合征：主要包括半側(cè)巨腦畸形、斯特奇一韋伯綜合征、Rasmussen綜合征等。該類患者致癇灶主要彌散于一側(cè)半球，對(duì)側(cè)半球功能較健全，約60％～80％的患者在術(shù)后可獲得較滿意的效果。

非切除或失聯(lián)接手術(shù)：①軟膜下多重橫切術(shù)：該手術(shù)適用于癲癇灶位于或發(fā)作時(shí)累及腦的多個(gè)重要功能區(qū)的患者，常用于Landau—Kleffner綜合征。術(shù)式原理為切斷多處軟腦膜下的神經(jīng)元橫向纖維以阻斷擴(kuò)散的同步放電。約有6成的Landau—Kleffner綜合征患者術(shù)后癲癇無(wú)發(fā)作，但也有研究指出，目前沒有明確的證據(jù)顯示手術(shù)患者在后期神經(jīng)功能恢復(fù)方面優(yōu)于非手術(shù)患者；②胼胝體切斷術(shù)：胼胝體作為最大的聯(lián)合纖維，約有2億纖維在大腦半球間形成致密板，研究發(fā)現(xiàn)癲癇可通過(guò)該纖維從患側(cè)放電至健側(cè)，因此切斷此纖維可減少全身強(qiáng)直痙攣發(fā)作、強(qiáng)烈痙攣性發(fā)作等，但術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為急性失連合綜合征、裂腦綜合征和感覺分離等。

3.伽馬刀放射外科治療

伽馬刀可通過(guò)施加高劑量的輻射(由放射性鈷發(fā)出的γ粒子)來(lái)破壞小體積的腦組織，且靶區(qū)周圍組織受照射劑量小，幾乎無(wú)不良影響。運(yùn)用立體幾何定向，將顱內(nèi)的致癇灶及病變組織定位為靶點(diǎn)，使用射線進(jìn)行一次性大劑量的聚焦照射，使之產(chǎn)生局灶性的壞死或功能改變而達(dá)到治療癲癇的目的。目前常用于顳葉內(nèi)側(cè)癲癇、下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤和海綿狀血管瘤等相關(guān)能準(zhǔn)確定位致癇灶的癲癇。

4.神經(jīng)電刺激術(shù)

4.1迷走神經(jīng)刺激術(shù)

在耐藥性癲癇中，有相當(dāng)一部分患者因致癇灶無(wú)法定位或存在多個(gè)致癇灶導(dǎo)致手術(shù)效果不佳。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS)無(wú)需精準(zhǔn)定位癲癇灶，通過(guò)刺激迷走神經(jīng)即可減少癲癇發(fā)作次數(shù)，甚至可以完全控制部分患者的癲癇發(fā)作，這為無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的患者帶來(lái)了新的希望。有研究顯示在接受VNS患者平均術(shù)后10個(gè)月內(nèi)發(fā)作頻率下降44．6％，第一年內(nèi)發(fā)作頻率下降51％，約4．6％的患者癲癇無(wú)發(fā)作。研究表明VNS控制癲癇發(fā)作的原理可能與迷走神經(jīng)對(duì)機(jī)體有免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)，目前尚未明確。

4.2外部三叉神經(jīng)電刺激術(shù)

三叉神經(jīng)電刺激術(shù)(TNS)治療難治性癲癇的安全性和有效性尚不明確DeGiorgio等的最新研究表明，有40．5％的患者在18周內(nèi)癲癇發(fā)作頻率下降50％，且耐受良好，證實(shí)了TNS的安全有效性。目前該技術(shù)已在歐盟被批準(zhǔn)用于9歲兒童及成人作為耐藥性癲癇的輔助治療。

4.3腦深部電刺激術(shù)

腦深部電刺激術(shù)(DBS)是在大腦特定組織部位植入刺激電極，用特定頻率、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的電刺激改變神經(jīng)組織興奮性，從而治療癲癇疾病。刺激主要針對(duì)小腦、丘腦、丘腦下核、尾狀核和黑質(zhì)等部位，刺激方式分為開環(huán)電刺激與閉環(huán)電刺激。同以往開環(huán)模式的刺激過(guò)程中刺激參數(shù)不可更改，無(wú)法根據(jù)病人腦神經(jīng)組織狀態(tài)的實(shí)時(shí)變化進(jìn)行治療，副作用較大相比，新興的閉環(huán)刺激模式能夠根據(jù)患者腦電信號(hào)的實(shí)時(shí)變化確定刺激是否輸出，避免了患者正常狀態(tài)下遭受刺激，減少副作用。Neurspace公司的RNS神經(jīng)電刺激系統(tǒng)是目前較為成熟的設(shè)備，研究表明在245例接受手術(shù)的患者中，16％的患者無(wú)癲癇發(fā)作，60％的患者發(fā)作頻率降低50％或更多，84％的患者發(fā)作頻率降低，極大地改善了患者的生活品質(zhì)。雖然RNS存在價(jià)格昂貴，且需經(jīng)復(fù)雜的開顱手術(shù)安裝等缺點(diǎn)，但仍然不失為一種未來(lái)的研究方向。

5.生酮飲食

生酮飲食是指患者通過(guò)進(jìn)食脂肪／(蛋白質(zhì)+糖類)重量比一4：1的飲食來(lái)控制癲癇發(fā)作。其機(jī)制是生酮飲食促進(jìn)合成谷氨酰胺(7一氨基丁酸，前一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì))，它的結(jié)構(gòu)類似于GABA，引起神經(jīng)元興奮性和可塑性改變，產(chǎn)生抗癲癇作用叩2。該療法尤其適用于兒童，超過(guò)半數(shù)的癲癇患兒發(fā)作頻率降低大于50％，且對(duì)于Lennox-Gastaut綜合患者，生酮飲食會(huì)降低肌陣攣和矢張力發(fā)作，高達(dá)16％的患者在生酮飲食療法后無(wú)癲癇發(fā)作。

6.干細(xì)胞治療

神經(jīng)干細(xì)胞移植是目前的研究熱點(diǎn)。有學(xué)者對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞移植耐藥性癲癇大鼠海馬切除術(shù)后的替代療法作出研究，證實(shí)了其可行性。DaCosta等對(duì)20例顳葉耐藥性癲癇海馬硬化的志愿患者進(jìn)行了病灶動(dòng)脈注射自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療的研究，結(jié)果表明術(shù)后患者無(wú)嚴(yán)重的并發(fā)癥及臨床不良事件，且患者的記憶、認(rèn)知功能得到一定的改善。期待未來(lái)能有更多的大規(guī)模、多中心的臨床研究。

近年來(lái)雖然在對(duì)耐藥性癲癇的治療上取得一定的進(jìn)展，然而耐藥性癲癇的病因及發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。各種新型抗癲癇藥物及組合的療效及安全性還有待進(jìn)一步研究。期待未來(lái)神經(jīng)生理學(xué)、分子藥理學(xué)的發(fā)展，能夠進(jìn)一步明確耐藥性癲癇的病因、基因及發(fā)病機(jī)制等，研發(fā)更多優(yōu)質(zhì)藥物，為耐藥性癲癇患者早日帶來(lái)治愈的希望。