一、腦皮質發(fā)育不良的概述

哺乳動物大腦皮質的形成是一個復雜、動態(tài)的變化過程，包括神經(jīng)元的形成、增殖、分化、遷移和突觸的形成。而人腦皮質的發(fā)展更加漫長和復雜。在這個過程中，基因和環(huán)境的改變都可以影響皮質的發(fā)展。腦皮質發(fā)育不良（corticaldysplasia,CD）首次發(fā)現(xiàn)是在1867年，Virchow研究了1例44歲的男性患者，發(fā)現(xiàn)大腦皮質局部有細胞的聚集和膨脹。他將這種現(xiàn)象稱為異位。最有代表性的腦皮質發(fā)育不良是兒童癲癇外科手術中常見的局部皮質發(fā)育不良，此外還包括小頭畸形、多小腦回、腦裂畸形等。

“局部皮質發(fā)育不良”（corticaldysplasia,CD）用來描述大腦的特殊畸形，即通常有增大、不規(guī)則的神經(jīng)元和氣球樣細胞分布于紊亂的皮質。1971年Talor在10例難治性癲癇患者的額、頂、枕、顳的皮質區(qū)分出異形神經(jīng)元和巨大神經(jīng)元（半數(shù)有氣球樣細胞）。其中異形神經(jīng)元在1957年就被Crome發(fā)現(xiàn)。另外，異形的巨細胞錐體神經(jīng)元，有時也被稱為發(fā)育不良的神經(jīng)元。它通常是畸形、有著異常起源的、異常細胞骨架結構的大細胞，并具有非典型的樹突、富含神經(jīng)纖維細絲。而氣球樣細胞具有異形的核及大量均質的嗜酸性胞質，但沒有增殖潛能。

此外，研究人員根據(jù)不同的應用范圍和評價方法制定了FCD的分類方法，其中以Palmini分類最為廣泛接受。2011年國際癲癇聯(lián)盟（ILAE）提出FCD新的病理分型。與之前的Palmini分類相比，新的分類方法增加了Ⅲ型。FCDⅢa型是指顳葉層狀結構畸形伴隨海馬硬化；FCDⅢb型表現(xiàn)為神經(jīng)膠質或神經(jīng)節(jié)的腫瘤周圍出現(xiàn)皮質層狀結構畸形；FCDⅢc型是指血管畸形周圍伴皮質層狀結構畸形；FCDⅢd型指皮質層狀結構畸形伴出生早期任何后天獲得性損害，包括外傷、炎癥及缺血性損害等。

二、腦皮質發(fā)育不良與癲癇的關系

癲癇發(fā)作是FCD主要的癥狀之一，且常常是難治性癲癇。此外FCD也是兒童難治性癲癇中最常見的原因。FCDⅡ型的患者比Ⅰ型更早表現(xiàn)出臨床癥狀，可能是因為FCDⅡ型通常涉及多腦葉的病變，故在新生兒或兒童的癲癇患者中常見FCDⅡ型。而FCDⅠ型比FCDⅡ型更能表現(xiàn)出精神發(fā)育遲滯和行為障礙，且術后轉歸明顯較差，原因可能是FCDⅠ型更難確定病灶范圍，很難實現(xiàn)致癇區(qū)的完全切除。

此外，對于FCD各病理類型的致癇原因是否存在差別也存在爭議。一些研究表明在病變組織（ⅡＢ型，有氣球樣細胞）顯示出癲癇活動的不同分布。聚集有氣球樣細胞的亞區(qū)顯示出少量的癲癇發(fā)作，周圍皮質區(qū)（少量氣球樣細胞）及病理顯示為發(fā)育不良（FCDⅠ型或更多的是ⅡA）組織，有明顯的癲癇發(fā)作。

三、腦皮質發(fā)育不良動物癲癇模型上的神經(jīng)電生理研究

突觸及受體功能改變

Zhu等和Zsombok等分別采用全細胞膜片鉗技術記錄宮內放射大鼠模型和冰凍大鼠小腦回模型的皮質錐體神經(jīng)元，結果顯示自發(fā)和微小IPSCs頻率降低，自發(fā)IPSCs的幅度降低，同時單突觸激發(fā)的IPSCs幅度也顯著降低。而錐體神經(jīng)元上自發(fā)EpSCs是增加的。

Xiang等和Zhou等分別發(fā)現(xiàn)宮內放射大鼠模型的皮質γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyricdacid,GABA）能中間神經(jīng)元上記錄的微小和自發(fā)Epcsc的頻率明顯減少，表明中間神經(jīng)元接受的興奮性投射減少，進而提示GABA能中間神經(jīng)元的抑制性投射能力降低。2005年有報道冰凍大鼠小腦回模型的皮質中間神經(jīng)元和錐體神經(jīng)元的興奮性突觸數(shù)量都是增加的。Zhou等通過同時雙細胞膜片鉗記錄宮內放射性大鼠模型的不同類型神經(jīng)元（錐體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元）將這一機制進一步細化。這項研究顯示抑制性突觸的遞質釋放水平下降。有趣的是同時發(fā)現(xiàn)fast-spiking和parvalbumin陽性中間神經(jīng)元的電、縫隙連接也受到損傷。

2000年DeFazio等在冰凍大鼠的小腦回模型皮質中發(fā)現(xiàn)含NR2B亞基的NMDA(N-methyl-D-asparticacid)受體的功能增強。NMDA受體功能增強是通過谷氨酸轉運蛋白的改變來調節(jié)，特別是神經(jīng)膠質細胞上谷氨酸轉運蛋白（GLT-１）的減少，這可以導致較大的強直的NMDA電流。Luhmann等應用NMDA阻斷劑阻斷了細胞內記錄和場電位記錄活動的傳播。Calcagnotto和Baraban觀察了在海馬異位錐體神經(jīng)元誘發(fā)的谷氨酸調節(jié)的興奮性突觸后電流(eEPSCs)和其對外源性谷氨酸的反應。其中NMDA受體介導的eEPSC的振幅增加，AMPA受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacidreceptor)介導的eEPSC沒有變化。故推測可能是NMDA受體亞單位功能有變化。Chen等記錄了宮內放射大鼠模型的錐體神經(jīng)元，通過5個（20Hz或50Hz）串刺激來誘發(fā)eEPSC的產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)其興奮性突觸的釋放明顯增加，可能歸因于突觸前代謝型谷氨酸受體GluR2/3的功能下降，導致了突觸前內源性鈣離子釋放增加。

Defazio等在大鼠冰凍模型上的研究顯示：當GABA-A受體的ａ亞單位功能下降時，2/3層錐體神經(jīng)元的mIPSC的幅度及頻率增加，同時對于苯二氮類的親和性下降。

Calcagnotto等發(fā)現(xiàn)宮內注射甲基氧化偶氮甲醇的大鼠結節(jié)性異位模型的海馬錐體神經(jīng)元自發(fā)和誘發(fā)的IPSC的延遲時間增加了200％，然而IPSC的幅度或上升時間沒有改變，作者認為可能是GABA再攝取能力下降，從而導致了GABA功能的增加。此發(fā)現(xiàn)對皮質發(fā)育不良的功能改變提供了不一樣的視角。

膠質細胞功能障礙

Bordey等在冰凍模型上使用全細胞膜片鉗技術記錄了星形膠質細胞，結果顯示其K-ir通道表達水平降低，而延遲整流型鉀離子（K-dr）通道表達水平提高。此外，這些增殖的星形膠質細胞沒有染色耦合（一種證明電突觸存在的方法），表明了K+緩沖的功能缺失。

離子通道

Albertson等在冰凍大鼠皮質發(fā)育不良模型上的研究顯示：第五層的錐體神經(jīng)元顯示超極化的靜息膜電位，輸入阻抗增加，內向整流型超級化激活電流（Ih電流）減少。Ih電流的降低導致了皮質發(fā)育不良單個細胞及整個神經(jīng)網(wǎng)絡興奮性的增加。Castro等發(fā)現(xiàn)海馬異位錐體神經(jīng)元缺乏ＡKv4.2鉀離子通道，導致神經(jīng)元興奮性提高，癲癇的閾值降低，可表現(xiàn)出興奮性放電。實驗數(shù)據(jù)也表明本身的超興奮性可能通過異位神經(jīng)元中電壓依賴性鉀離子通道，而不是電壓依賴性鈣離子L-，T-，N-，P/Q等激活導致。

四、腦皮質發(fā)育不良的癲癇患者的神經(jīng)電生理研究

與CD動物癲癇模型上的神經(jīng)電生理研究相比，涉及CD患者的神經(jīng)電生理機制的研究較少，但在兒童患者中發(fā)現(xiàn)了GABA受體介導的自發(fā)起搏的突觸活動(spontaneouspacemakergamma-aminobutyricacidreceptor-mediatedsynapticactiv機制。下面就腦皮質發(fā)育不良的癲癇患者神經(jīng)電生理機制研究做一概述。

2005年Moddel等觀察到，相對于正常組織，發(fā)育不良的患者皮質中的場電位活動中高頻成分明顯增加，且給予NR2B（NMDA受體的亞基）特異性的受體阻斷劑后，電活動受到抑制，提示發(fā)育不良組織中NR2B可能存在異常。Anderé觀察FCD中巨細胞和正常外觀的錐體神經(jīng)元，通過記錄NMDA電流顯示出FCD組中的巨細胞（錐體神經(jīng)元）對鎂離子的敏感性下降；FCDⅡ型患者（年齡17～39歲）皮質錐體神經(jīng)元上的sIPSC頻率的明顯降低，誘發(fā)和自發(fā)的IPSC的衰退時間常數(shù)有著明顯的增加，但轉運蛋白調節(jié)的GABA再攝取功能有著明顯的下降，推測可能是機體的代償作用。Cepeda等發(fā)現(xiàn)在（0.2～14歲）藥物難治性癲癇的患兒研究中，自發(fā)GABA受體電流呈現(xiàn)興奮性活動。給予外源性GABA后，去極化更明顯，顯示了GABA在兒童皮質發(fā)育不良中起著興奮作用，這種活動稱為自發(fā)性節(jié)律性GABA受體介導的突觸活動，也可稱為PGA，其特征表現(xiàn)是節(jié)律性的突觸活動（5～10Hz），這種活動在正常及不成熟的錐體神經(jīng)元和同質異形的巨細胞中都有發(fā)現(xiàn)。PGA是動作電位依賴性的，受GABA-A受體調節(jié)，不受谷氨酸受體拮抗的影響。推測PGA是一種與CD和半側巨腦綜合征(hemimegalencephaly,HME)有關的獨特的電生理特征。它可能代表一種異常信號，這種異常信號可能導致出生后畸形的皮質的癲癇發(fā)生。這種癲癇通過使錐體神經(jīng)元同步化來產(chǎn)生，多見于兒童病人。此外Cepeda等發(fā)現(xiàn)巨細胞（錐體神經(jīng)元）膜本身的特征也與興奮相關，如鉀離子電導的減少和鈣離子電導的增加。此外，不同類型的FCD機制也不同。如FCDⅡ型中錐體神經(jīng)元的IPSC的頻率和振幅都比Ⅰ型中的大，F(xiàn)CDⅡ型中巨細胞（錐體神經(jīng)元）的IPSC頻率是增加的，且可能起著增加興奮性的作用。這也可能是FCDⅡ型對苯二氮類不敏感的原因。

綜上所述，過去的十余年中已經(jīng)有不少關于皮質發(fā)育不良的相關機制的研究報道，其中以應用動物模型研究為主。因此皮質發(fā)育不良動物模型在研究FCD誘發(fā)難治性癲癇的機制上起著重要的作用。但是由于動物模型與FCD患者在結構和功能上的改變還是有很大的區(qū)別，所以未來對于患者手術切除標本的研究，將會對ＣＤ致癇機制進行更深入、精確的研究。此外探索不同類型FCD誘發(fā)難治性癲癇的確切神經(jīng)電生理機制，可為未來臨床精準選擇治療方法提供理論指導。