癲癇持續(xù)狀態(tài)是常見(jiàn)的神經(jīng)科急癥，其中非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(nonconvulsivestatusepilepticus，NCSE)約占1／3，并不少見(jiàn)，因其包含了一組不同的臨床綜合征，診斷相對(duì)困難。國(guó)際上對(duì)NCSE的定義與處理亦缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。在我國(guó)，由于醫(yī)療資源的匱乏與地域衛(wèi)生條件的差異，對(duì)NCSE的認(rèn)識(shí)有待提高，亦亟待擬定統(tǒng)一、規(guī)范的治療方案。鑒于此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦電圖與癲癇學(xué)組全體成員組織全國(guó)癲癇病學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的專家進(jìn)行了關(guān)于NCSE治療情況的問(wèn)卷調(diào)查，并于2010年5月及2012年4月召開(kāi)了2次學(xué)組會(huì)議，對(duì)問(wèn)卷調(diào)查的結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，且在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對(duì)NCSE的定義、診斷、治療等進(jìn)行了討論，同時(shí)還多次用信函的方式請(qǐng)學(xué)組成員及業(yè)內(nèi)老專家提出修改意見(jiàn)，最終形成本共識(shí)，希望能對(duì)我國(guó)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師在處理NCSE時(shí)有所幫助與借鑒。內(nèi)容除涉及治療問(wèn)卷的結(jié)果外，對(duì)多種類型的NCSE亦作了較為詳盡的介紹。

一、問(wèn)卷內(nèi)容

該問(wèn)卷旨在收集我國(guó)三級(jí)醫(yī)院中成人神經(jīng)科與癲癇?？漆t(yī)師有關(guān)NCSE治療的經(jīng)驗(yàn)與評(píng)價(jià)。本研究采用無(wú)記名問(wèn)卷調(diào)查形式。

問(wèn)卷總體上由兩部分組成：

(1)NCSE，即失神發(fā)作持續(xù)狀態(tài)(absencestatusepilepticus，ASE)、簡(jiǎn)單部分發(fā)作持續(xù)狀態(tài)(simplepartialstatusepilepticus，SPSE)、復(fù)雜部分發(fā)作持續(xù)狀態(tài)(complexpartialstatusepilepticus，CPSE)與輕微發(fā)作的癲癇持續(xù)狀態(tài)(subtlestatusepilepticus，SSE)患者，在未進(jìn)行任何處理的情況下的治療策略與治療方法評(píng)價(jià)。

(2)難治性NCSE的治療，即對(duì)于NCSE的年輕或老年患者，伴或不伴心、肺、肝、腎等基礎(chǔ)疾病，在先后應(yīng)用足量的苯二氮革類和苯妥英后，仍未控制發(fā)作，在持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間或在何種情況下應(yīng)用麻醉藥物，以及麻醉藥物的選擇、應(yīng)用劑量、最大劑量的滴定與減量。

1.治療策略：調(diào)查專家在治療ASE、SPSE、CPSE與SSE時(shí)所采用的逐步治療措施，包括：靜脈注射苯二氮革類、靜脈或肌肉注射一種抗癲癇藥物(antiepilepticdrugs，AEDs；非苯二氮革類)、重復(fù)相同劑量的苯二氮革類、靜脈注射另外一種苯二氮革類添加靜脈注射苯二氮革類+靜脈注射一種AED(非苯二氮革類)、靜脈或肌肉注射第2種AED(非苯二氮革類)、重復(fù)相同劑量的AED(非苯二氮革類)、口服或肌肉注射苯二氮革類、靜脈或肌肉注射或[J服第3種AED(非苯二氮革類)、靜脈或肌肉注射或L1服第4種AED(菲苯二氮革類)、繼續(xù)觀察、靜脈注射麻醉藥物、手術(shù)治療等。每一步驟可單選，亦可多選。

2．治療方法評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：采用幾級(jí)分級(jí)制，9級(jí)：非常合適，即“這就是您的治療選擇”；7、8級(jí)：通常情況下合適，“這是您在此種情況下常用的治療選擇”；4～6級(jí)：模棱兩可，“您有時(shí)選擇這種治療方法”，例如，在第1種治療敗或有禁忌的情況下；2、3級(jí)：通常不合適，“這是您很少用的治療方法”，或僅在特殊的情況下使用；1級(jí)：非常不合適，不可以應(yīng)用。

3．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：(1)治療評(píng)價(jià)：計(jì)算各選項(xiàng)的均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差與95％可信區(qū)間(confidenceinterval，CI)。一線藥物：95％CI的下限≥6.5；二線藥物：95％CI的上限<6.5且下限>3.5；i線藥物：95％CI的上限≤3.5或下限≤3.5；若超過(guò)50％的專家選擇“非常合適(9級(jí))時(shí)，即認(rèn)為此藥物是治療的選擇(treatmentofchoice)，即首選藥物。(2)藥物評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：一線藥物：專家選為7～9級(jí)(非常合適和通常情況下合適)者；二線藥物：專家選為4～6級(jí)者；三線藥物：專家選為1～3級(jí)(通常不合適和非常不合適)者。

二、問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果

本次調(diào)查共發(fā)出問(wèn)卷40份，調(diào)查對(duì)象均為中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦電圖與癲癇學(xué)組成員，回收39份(97.5％)。

1．ASE、SPSE、CPSE與SSE的治療策略：除因AEDs應(yīng)用不當(dāng)所致ASE外，第1步治療均為靜脈注射苯二氮革類藥物(表1)。

2．ASE、SPSE、CPSE與SSE的治療方法評(píng)價(jià)：除因AEDs應(yīng)用不當(dāng)所致ASE外，首選治療均為靜脈注射苯二氮革類藥物與靜脈注射勞拉西泮，一線治療還包括重復(fù)苯二氮革類與勞拉兩泮治療，對(duì)于ASE患者(發(fā)作非AEDs應(yīng)用不當(dāng))與CPSE患者，靜脈注射丙戊酸也作為一線治療的方法之一(表2)。

3．難治性NCSE：對(duì)于NCSE的年輕或老年患者，伴或不伴心、肺、肝、腎等基礎(chǔ)疾病，在先后應(yīng)用足量的苯二氮革類和苯妥英后，發(fā)作仍未控制，30％以上的專家建議在發(fā)作持續(xù)>60min后開(kāi)始應(yīng)用麻醉藥物。有18名專家(46.2％)首選麻醉藥物為咪達(dá)唑侖，12名專家(30.8％)為丙泊酚，4名(10.3％)為戊巴比妥，3名(7.7％)為硫噴妥鈉；第二選擇中，有18名專家(46.2％)選擇丙泊酚，9名(23.1％)選擇咪達(dá)唑侖，3名(7.7％)選擇硫噴妥鈉，2名(5.1％)選擇戊巴比妥，1名(2.6％)選擇肌松劑；當(dāng)作為第三選擇時(shí)，有11名(28.2％)專家選擇硫噴妥鈉，4名(10.3％)選擇戊巴比妥，3名(7.7％)選擇丙泊酚，1名(2.6％)選擇咪達(dá)唑侖。以上藥物劑量分別為：丙泊酚首次劑量1—3mg／kg(范圍40～120mg)，維持劑量2—12mg/kg/h；戊巴比妥首次劑量10—20mg／kg，維持劑量0.5～1.0mg/kg/h；硫噴妥鈉首次劑量3～5mg／kg(范圍50—100mg)，維持劑量3～7mg/kg/h。1(速度為2—3rain內(nèi)1～2mg／kg)；咪達(dá)唑侖首次劑量0.1—0.3mg／kg，維持劑量0.05～0.40mg/kg/h。

分別有61.5％(24名)和56.4％(22名)的專家認(rèn)為麻醉藥物的最大劑量滴定取決于臨床癲癇發(fā)作終止與腦電圖上的腦電爆發(fā)抑制，另有33.3％(13名)專家也認(rèn)為腦電圖癇樣放電終止同樣應(yīng)作為麻醉藥物最大劑量滴定的參考。59.0％(23名)的專家認(rèn)為麻醉藥物應(yīng)于應(yīng)用至最大劑量后的24—48h開(kāi)始減量。

(一)NCSE定義和流行病學(xué)

目前尚無(wú)統(tǒng)一的NCSE的定義。近年來(lái)Shorvon[1]提出“NCSE是指腦電圖上持續(xù)的癇樣放電，導(dǎo)致出現(xiàn)臨床上的非驚厥性發(fā)作”，其具體可表現(xiàn)為失語(yǔ)、遺忘、意識(shí)障礙或行為改變，包括意識(shí)模糊、昏迷、譫妄、躁狂等。有時(shí)也可出現(xiàn)自動(dòng)癥、眼球偏斜、眼球震顫樣運(yùn)動(dòng)(常為水平性)或面部、口周、腹部及肢體的輕微抽動(dòng)等。亦有學(xué)者認(rèn)為NCSE的定義應(yīng)包括臨床表現(xiàn)(常包括意識(shí)障礙)、發(fā)作期腦電圖的異常以及對(duì)治療的反應(yīng)[2-4]。腦電圖出現(xiàn)癇樣放電及對(duì)AEDs治療有反應(yīng)者更加支持NCSE的診斷，但治療無(wú)反應(yīng)并不意味著能除外NCSE的診斷。對(duì)于癲癇持續(xù)的時(shí)間，多數(shù)專家建議持續(xù)30min以上定義為NCSE[5-7]。

NCSE主要有4種臨床類型：ASE、SPSE、CPSE和昏迷中的癲癇持續(xù)狀態(tài)(statusepilepticusincoma)，包括SSE。其中ASE又分為典型、非典型和晚發(fā)ASE(圖1)。難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(refractorystatusepilepticus)目前尚無(wú)一致定義。在不同的文獻(xiàn)中，2種或3種AEDs治療失敗結(jié)合發(fā)作持續(xù)。

至少1、2h或不論持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間，均可被認(rèn)為是難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)[8-10]。

流行病學(xué)資料顯示NCSE的發(fā)病率為(2—20)／10萬(wàn)[7.11]。ASE占sE的1％～6％。SPSE占癲癇持續(xù)狀態(tài)的9％～23％。CPSE占16％～43％[5.12-15]。

ASE主要表現(xiàn)為意識(shí)狀態(tài)的改變，但也有報(bào)道可見(jiàn)輕微的運(yùn)動(dòng)癥狀?；颊呖梢酝瓿蛇M(jìn)食、飲水等動(dòng)作，能躲避疼痛、四處走動(dòng)及對(duì)簡(jiǎn)單指令作出反應(yīng)等。典型ASE的持續(xù)時(shí)間從數(shù)分鐘到數(shù)天、數(shù)周不等[16-20]。腦電圖表現(xiàn)為3Hz的全面性棘慢波發(fā)放。在發(fā)作后期，腦電圖表現(xiàn)可變得不規(guī)律，頻率變慢[21]。典型ASE常在特發(fā)性全面性癲癇的基礎(chǔ)上發(fā)生，特別是失神發(fā)作或青少年肌陣攣癲癇。不恰當(dāng)?shù)腁EDs治療(如卡馬兩平)、發(fā)熱、過(guò)度換氣、興奮、疲勞、月經(jīng)期或睡眠一覺(jué)醒周期均可誘發(fā)[22]非典型ASE臨床癥狀與典型ASE有時(shí)較難鑒別，但非典型ASE的意識(shí)改變程度較典型ASE患者更嚴(yán)重，如出現(xiàn)眼瞼肌陣攣樣抽動(dòng)或口周自動(dòng)癥則加強(qiáng)了診斷為非典型ASE的依據(jù)。與典型ASE相比，其發(fā)作期的腦電岡不規(guī)律，為2.5～4.0Hz的棘慢波發(fā)放[23]。

(二)癥狀

SPSE癥狀主要為患者的主觀感覺(jué)，且通常無(wú)特異性，如聽(tīng)覺(jué)異常、失語(yǔ)、感覺(jué)異常、味覺(jué)或嗅覺(jué)改變、精神癥狀、自主神經(jīng)癥狀及行為改變等。與CPSE不同的是，SPSE的患者不出現(xiàn)與環(huán)境接觸能力的改變，意識(shí)正常[24-26]。腦電圖表現(xiàn)為不同頻率的局灶性棘波或棘慢復(fù)合波。但因其較局限．頭皮腦電圖有時(shí)未能出現(xiàn)上述異常，此時(shí)診斷須依賴于臨床癥狀。

CPSE一定會(huì)出現(xiàn)意識(shí)的改變，通常表現(xiàn)為與環(huán)境接觸能力的改變?；颊叱霈F(xiàn)意識(shí)模糊及行為異常，如口部或手部自動(dòng)癥等。與SPSE相比，CPSE的癇樣放電可更加廣泛，通常為雙側(cè)性，這也能解釋CPSE臨床癥狀的多樣性[27-28]。

SSE南GCSE發(fā)展而來(lái)，系后者治療不充分或未治療所引起。表現(xiàn)為腦電網(wǎng)上的癇樣放電，但臨床上無(wú)運(yùn)動(dòng)性發(fā)作或僅有間斷的運(yùn)動(dòng)性發(fā)作。腦電圖明顯癇樣放電與臨床無(wú)明顯運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的不一致為其特征。腦電圖表現(xiàn)為全面性或單側(cè)性棘波或棘慢波發(fā)放。絕大多數(shù)特發(fā)性GCSE不發(fā)展為難治性，SSE盡管屬于NCSE，但其預(yù)后不佳，被認(rèn)為是GCSE的最嚴(yán)重的臨床階段[7]。

(三）診斷

NCSE的診斷應(yīng)結(jié)合患者的既往病史、臨床癥狀和腦電圖。有時(shí)，苯二氮革類藥物治療后臨床癥狀或腦電圖的改善也會(huì)有助于NCSE的診斷[29]。NCSE的臨床癥狀往往無(wú)特異性，故僅依據(jù)癥狀很難作出診斷。然而，如果存在誘發(fā)癲癇的原因、有嚴(yán)鶯的意識(shí)障礙和自發(fā)的眼球活動(dòng)(如眼球震顫)則提示與NCSE相關(guān)[30]。既往有癲癇病史更支持NCSE的診斷，但無(wú)癲癇病史亦不能完全除外，因?yàn)橛泻芏嗷颊咭訬CSE為癲癇的首發(fā)表現(xiàn)[31-32]。NCSE的診斷還需要除外其他診斷。需要鑒別的疾病包括：急性卒中、炎癥(如邊緣葉或新皮質(zhì)的炎癥)、感染(如單純皰疹病毒腦炎)、非運(yùn)動(dòng)Ⅸ的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腦部腫瘤；精神因素所致的譫妄、意識(shí)恍惚、幻覺(jué)以及心因性的假性持續(xù)狀態(tài)。對(duì)臨床上出現(xiàn)相關(guān)癥狀的患者，要考慮NCSE的可能性，避免漏診；長(zhǎng)程腦電圖的價(jià)值不能高估，但腦電圖出現(xiàn)異常更加支持NCSE的診斷。

(四)治療

NCSE的治療依臨床類型和病岡不同而有所區(qū)別。鑒于除輕微發(fā)作的癲癇持續(xù)狀態(tài)外，NCSE與GCSE相比較少造成急性和慢性的全身系統(tǒng)性并發(fā)癥，建議采取較GCSE相對(duì)保守的治療(僅對(duì)麻醉藥物的應(yīng)用而言)[7,33]，但并不意味著延遲NCSE的初始治療。如果NCSE的診斷成立，應(yīng)盡快給予AEDs[14,29]。治療前NCSE持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，終止發(fā)作的難度越大[29]。

文獻(xiàn)報(bào)道，典型ASE和晚發(fā)的原發(fā)性ASE患者通?？稍陟o脈給予10mg地西泮或4mg勞拉西泮后停止發(fā)作。如果給予前述治療10min后癲癇持續(xù)狀態(tài)仍未終止，可再次給予相同劑量重復(fù)1次。如發(fā)作仍未控制，則靜脈應(yīng)用丙戊酸25～45mg／kg(速度為6mg/kg/min)或苯巴比妥20mg／kg(速度為50mg/kg/rnin)[7]。因AEDs應(yīng)用不當(dāng)，如使用苯妥英或卡馬兩平所致的ASE，對(duì)初始治療的苯二氮革類藥物往往不敏感，對(duì)此停用苯妥英或卡馬西平可使之終止[36]。SPSE和CPSE對(duì)初始治療藥物的反應(yīng)取決于患者既往有癲癇病史還是源于急性或進(jìn)展性的全身性或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。如果患者既往有額葉或顳葉癲癇病史，則SPSE和CPSE可能會(huì)白行終止或在靜脈應(yīng)用10mg地西泮或4mg勞拉兩泮后可有效終止發(fā)作。為預(yù)防癲癇持續(xù)狀態(tài)復(fù)發(fā)，可重復(fù)1次上述劑量[13]。盡管CPSE復(fù)發(fā)較為常見(jiàn)，但苯二氮革類和磷苯妥英通?？梢苑乐箯?fù)發(fā)[3]。源于急性的全身或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的SPSE或CPSE對(duì)一線癲癇持續(xù)狀態(tài)治療藥物通常表現(xiàn)為耐藥，需要靜脈應(yīng)用苯巴比妥或丙戊酸，其中苯巴比妥的推薦劑量為20mg／kg(速度為30～50mg／min)靜脈注射，丙戊酸的推薦劑量為25～45mg／kg(速度為6mg/kg/min]靜脈注射[7,33,37,38]。

鑒于部分藥物如勞拉西泮與磷苯妥英并未在我國(guó)批準(zhǔn)上市。因此，本共識(shí)中，對(duì)于ASE(發(fā)作非AEDs應(yīng)用不當(dāng))、SPSE、CPSE與SSE患者，首選靜脈注射苯二氮革類藥物。若發(fā)作未終止，可重復(fù)相同劑量的苯二氮革類藥物。如發(fā)作仍未控制，可靜脈或肌肉注射1種AED(非苯二氮革類)，或靜脈注射另外一種苯二氮革類。此后的選擇還有靜脈注射苯二氮革類+1種AED(非苯二氮萆類)，以及靜脈或肌肉注射第二種AED(非苯二氮革類)。靜脈注射麻醉藥物僅在SSE患者中考慮應(yīng)用。對(duì)于發(fā)作系A(chǔ)EDs應(yīng)用不當(dāng)所致的ASE患者，首選治療為停用這些AEDs。

NCSE的臨床轉(zhuǎn)歸通常較好，故使用靜脈用麻醉藥時(shí)需謹(jǐn)慎[39-40]。本共識(shí)提示，30％以上的專家建議在發(fā)作持續(xù)>60min后開(kāi)始應(yīng)用麻醉藥物。可應(yīng)用的麻醉藥物有：丙泊酚、戊巴比妥、硫噴妥鈉與咪達(dá)唑侖(各類藥物應(yīng)用的首次劑量和維持劑量參見(jiàn)前文)。

關(guān)于麻醉藥物調(diào)整的終點(diǎn)，33.3％(13／39)的專家僅依據(jù)臨床癥狀，64.1％(25／39)的專家則更關(guān)注腦電圖上癇樣放電的終止，69.2％(27／39)的專家會(huì)增加麻醉藥的劑量以達(dá)到腦電圖上的腦電爆發(fā)抑制；對(duì)于麻醉藥物應(yīng)用的持續(xù)的時(shí)間，94.9％(37／39)的專家認(rèn)為宜在48h內(nèi)[41]。分別有61.5％(24／39)和56．4％(22／39)的專家認(rèn)為麻醉藥物的最大劑量滴定取決于臨床癲癇發(fā)作終止與腦電圖上的腦電爆發(fā)抑制。59.0％(23／39)的專家認(rèn)為麻醉藥物應(yīng)于應(yīng)用至最大劑量后的24—48h開(kāi)始減量。

四、總結(jié)

本共識(shí)來(lái)自我國(guó)諸多癲癇病專家治療NCSE的臨床經(jīng)驗(yàn)，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，但也存在因部分治療藥物的缺乏所致的差異。因此，本共識(shí)結(jié)果不僅可為廣大神經(jīng)科醫(yī)師治療NCSE提供借鑒，同時(shí)也反映了我國(guó)引入該部分藥物的迫切需求。我國(guó)有關(guān)NCSE治療的循證學(xué)依據(jù)極為缺乏，專家共識(shí)的循證級(jí)別不高，因此，臨床醫(yī)師在診治NCSE患者時(shí)還需結(jié)合實(shí)際，為患者提供個(gè)體化的診療方案。