據(jù)最近的一項研究表明，全球約有7000萬人口患有癲癇，每年約有240萬人被診斷為癲癇，而其中約有90％在發(fā)展中國家。中國作為世界上最大的發(fā)展中國家，約有900萬癲癇患者。根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)的最新定義：經(jīng)過兩種或兩種以上的、患者耐受的、根據(jù)患者發(fā)作情況正確選擇的抗癲癇治療方案失敗(無論單藥或多種藥物聯(lián)合治療)，即為耐藥性癲癇，在眾多癲癇患者之中，約有25％的患者發(fā)展成為耐藥性癲癇。耐藥性癲癇治療困難、發(fā)作頻繁且易發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)，為患者及其家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。同時，其高致死率及致殘率也嚴重降低患者的社交及生活品質(zhì)。本文主要對耐藥性癲癇的治療進展作一綜述。

1.藥物治療

單種藥物治療被認為是治療癲癇的金標準，然而隨著越來越多的新作用機制及互相作用較少的藥物問世，越來越多的研究投向耐藥性癲癇聯(lián)合治療的領(lǐng)域。藥物的聯(lián)合使用完全可能出現(xiàn)藥物作用互相拮抗造成療效減低，或隨著療效的增加而出現(xiàn)更大的副作用。只有當兩種或多種藥物聯(lián)合時，提供了比單獨使用標準計量的某種藥物更好的療效，且不會帶來比單種藥物治療更大的副作用時，我們才會認為這種聯(lián)合方案是有益的，同時也需考慮到藥物負荷劑量、經(jīng)濟成本和遠期毒副作用的問題。一些可能有益或不推薦的抗癲癇藥物組合見表1。

2.手術(shù)治療

目前，約有5％的患者可以通過手術(shù)治療耐藥性癲癇，一旦確診為耐藥性癲癇，應(yīng)盡早評估是否能進行手術(shù)治療，目前常用術(shù)式及適應(yīng)類型如下。病灶切除術(shù)：①顳葉癲癇及海馬硬化性癲癇：可選擇前顳葉切除術(shù)和選擇性杏仁核海馬切除術(shù)，約有2／3的患者在手術(shù)遠期效果優(yōu)于藥物治療，且研究表明該手術(shù)并不會造成神經(jīng)性心理疾病，越早手術(shù)，效果越好；②新皮層單純局灶性癲癇：該類型患者可直接采用腦皮質(zhì)切除術(shù)切除病灶區(qū)域。

如腦部有明確的占位性病變所致結(jié)構(gòu)改變，可通過MRI檢查明確病變部位，如確定該病變?yōu)榘d癇責(zé)任病灶，可直接切除病變部位及其癲癇病灶。該術(shù)式越來越多地運用于位于大腦皮質(zhì)非功能區(qū)的致癇灶；③半球綜合征：主要包括半側(cè)巨腦畸形、斯特奇一韋伯綜合征、Rasmussen綜合征等。該類患者致癇灶主要彌散于一側(cè)半球，對側(cè)半球功能較健全，約60％～80％的患者在術(shù)后可獲得較滿意的效果。

非切除或失聯(lián)接手術(shù)：①軟膜下多重橫切術(shù)：該手術(shù)適用于癲癇灶位于或發(fā)作時累及腦的多個重要功能區(qū)的患者，常用于Landau—Kleffner綜合征。術(shù)式原理為切斷多處軟腦膜下的神經(jīng)元橫向纖維以阻斷擴散的同步放電。約有6成的Landau—Kleffner綜合征患者術(shù)后癲癇無發(fā)作，但也有研究指出，目前沒有明確的證據(jù)顯示手術(shù)患者在后期神經(jīng)功能恢復(fù)方面優(yōu)于非手術(shù)患者；②胼胝體切斷術(shù)：胼胝體作為最大的聯(lián)合纖維，約有2億纖維在大腦半球間形成致密板，研究發(fā)現(xiàn)癲癇可通過該纖維從患側(cè)放電至健側(cè)，因此切斷此纖維可減少全身強直痙攣發(fā)作、強烈痙攣性發(fā)作等，但術(shù)后并發(fā)癥嚴重，主要表現(xiàn)為急性失連合綜合征、裂腦綜合征和感覺分離等。

3.伽馬刀放射外科治療

伽馬刀可通過施加高劑量的輻射(由放射性鈷發(fā)出的γ粒子)來破壞小體積的腦組織，且靶區(qū)周圍組織受照射劑量小，幾乎無不良影響。運用立體幾何定向，將顱內(nèi)的致癇灶及病變組織定位為靶點，使用射線進行一次性大劑量的聚焦照射，使之產(chǎn)生局灶性的壞死或功能改變而達到治療癲癇的目的。目前常用于顳葉內(nèi)側(cè)癲癇、下丘腦錯構(gòu)瘤和海綿狀血管瘤等相關(guān)能準確定位致癇灶的癲癇。

4.神經(jīng)電刺激術(shù)

4.1.迷走神經(jīng)刺激術(shù)

在耐藥性癲癇中，有相當一部分患者因致癇灶無法定位或存在多個致癇灶導(dǎo)致手術(shù)效果不佳。近年來研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS)無需精準定位癲癇灶，通過刺激迷走神經(jīng)即可減少癲癇發(fā)作次數(shù)，甚至可以完全控制部分患者的癲癇發(fā)作，這為無法進行手術(shù)的患者帶來了新的希望。有研究顯示在接受VNS患者平均術(shù)后10個月內(nèi)發(fā)作頻率下降44．6％，第一年內(nèi)發(fā)作頻率下降51％，約4．6％的患者癲癇無發(fā)作。研究表明VNS控制癲癇發(fā)作的原理可能與迷走神經(jīng)對機體有免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)，目前尚未明確。

4.2.外部三叉神經(jīng)電刺激術(shù)

三叉神經(jīng)電刺激術(shù)(TNS)治療難治性癲癇的安全性和有效性尚不明確DeGiorgio等的最新研究表明，有40．5％的患者在18周內(nèi)癲癇發(fā)作頻率下降50％，且耐受良好，證實了TNS的安全有效性。目前該技術(shù)已在歐盟被批準用于9歲兒童及成人作為耐藥性癲癇的輔助治療。

4.3.腦深部電刺激術(shù)

腦深部電刺激術(shù)(DBS)是在大腦特定組織部位植入刺激電極，用特定頻率、強度和持續(xù)時間的電刺激改變神經(jīng)組織興奮性，從而治療癲癇疾病。刺激主要針對小腦、丘腦、丘腦下核、尾狀核和黑質(zhì)等部位，刺激方式分為開環(huán)電刺激與閉環(huán)電刺激。同以往開環(huán)模式的刺激過程中刺激參數(shù)不可更改，無法根據(jù)病人腦神經(jīng)組織狀態(tài)的實時變化進行治療，副作用較大相比，新興的閉環(huán)刺激模式能夠根據(jù)患者腦電信號的實時變化確定刺激是否輸出，避免了患者正常狀態(tài)下遭受刺激，減少副作用。Neurspace公司的RNS神經(jīng)電刺激系統(tǒng)是目前較為成熟的設(shè)備，研究表明在245例接受手術(shù)的患者中，16％的患者無癲癇發(fā)作，60％的患者發(fā)作頻率降低50％或更多，84％的患者發(fā)作頻率降低，極大地改善了患者的生活品質(zhì)。雖然RNS存在價格昂貴，且需經(jīng)復(fù)雜的開顱手術(shù)安裝等缺點，但仍然不失為一種未來的研究方向。

5.生酮飲食

生酮飲食是指患者通過進食脂肪／(蛋白質(zhì)+糖類)重量比一4：1的飲食來控制癲癇發(fā)作。其機制是生酮飲食促進合成谷氨酰胺(7一氨基丁酸，前一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì))，它的結(jié)構(gòu)類似于GABA，引起神經(jīng)元興奮性和可塑性改變，產(chǎn)生抗癲癇作用叩2。該療法尤其適用于兒童，超過半數(shù)的癲癇患兒發(fā)作頻率降低大于50％，且對于Lennox-Gastaut綜合患者，生酮飲食會降低肌陣攣和矢張力發(fā)作，高達16％的患者在生酮飲食療法后無癲癇發(fā)作。

6.干細胞治療

神經(jīng)干細胞移植是目前的研究熱點。有學(xué)者對神經(jīng)干細胞移植耐藥性癲癇大鼠海馬切除術(shù)后的替代療法作出研究，證實了其可行性。DaCosta等對20例顳葉耐藥性癲癇海馬硬化的志愿患者進行了病灶動脈注射自體骨髓單個核細胞治療的研究，結(jié)果表明術(shù)后患者無嚴重的并發(fā)癥及臨床不良事件，且患者的記憶、認知功能得到一定的改善。期待未來能有更多的大規(guī)模、多中心的臨床研究。

近年來雖然在對耐藥性癲癇的治療上取得一定的進展，然而耐藥性癲癇的病因及發(fā)病機制仍未完全闡明。各種新型抗癲癇藥物及組合的療效及安全性還有待進一步研究。期待未來神經(jīng)生理學(xué)、分子藥理學(xué)的發(fā)展，能夠進一步明確耐藥性癲癇的病因、基因及發(fā)病機制等，研發(fā)更多優(yōu)質(zhì)藥物，為耐藥性癲癇患者早日帶來治愈的希望。