抗癲癇藥物之奧卡西平篇

奧卡西平（oxcarbazepine）是一種新型的抗癲癇藥物，2000年FDA批準(zhǔn)上市，是目前國際公認(rèn)的較好的新型抗癲癇藥之一，可以用于成人和兒童的部分性發(fā)作和全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的單藥及添加治療，它是卡馬西平的酮衍生物，但是與卡馬西平相比具有完全不同的代謝特點(diǎn)，臨床上呈現(xiàn)較好的耐受性和較少的藥物相互作用。

藥理作用

主要通過奧卡西平的代謝產(chǎn)物-單羥基衍生物（MHD）發(fā)揮藥理學(xué)作用。奧卡西平及其活性代謝產(chǎn)物（MHD）可防止嚙齒類動(dòng)物由電誘導(dǎo)的后肢強(qiáng)直的蔓延，該結(jié)果表明奧卡西平對全身強(qiáng)直-陣攣和某些部分發(fā)作有效。目前認(rèn)為其可能的抗癲癇機(jī)制為：①阻滯電壓敏感性Na+通道，限制神經(jīng)元的高頻率重復(fù)點(diǎn)燃；②抑制谷氨酸能興奮性突觸后電位（主要是突觸前機(jī)制），減低谷氨酸的釋放；③作用于K+通道，增高K+傳導(dǎo)。此外，體外實(shí)驗(yàn)提示Ca+通道也參與了奧卡西平通過降低突觸傳遞興奮性的抗驚厥作用，MHD能夠降低紋狀體與皮質(zhì)神經(jīng)元的高電壓活化Ca+流，從而降低皮質(zhì)紋狀體突觸的谷氨酸能沖動(dòng)的傳導(dǎo)。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征

奧卡西平服用后迅速且?guī)缀跬耆亟到鉃樗幚砘钚源x產(chǎn)物（MHD），食物不會(huì)影響奧卡西平的吸收度和吸收率，因此，奧卡西平可以空腹或與食物一同服用。在有效的治療范圍內(nèi)，大約40%的MHD與血清蛋白結(jié)合，特別是與白蛋白結(jié)合，MHD與白蛋白的結(jié)合不依賴于血漿藥物濃度。奧卡西平原形僅占血清中總放射活性的2%，而MHD占70%，其它次要的代謝產(chǎn)物也很快地被清除。此外，MHD的藥代動(dòng)力學(xué)是線性的，在每天服用奧卡西平300-2400mg之間時(shí)，其MHD血漿濃度和劑量之間呈線性關(guān)系。肝臟中細(xì)胞酶能迅速地將奧卡西平轉(zhuǎn)化為MHD，MHD進(jìn)一步通過與葡萄糖醛酸結(jié)合而代謝。奧卡西平主要以代謝物的形式通過腎臟排出，95%以上的藥物通過代謝產(chǎn)物從尿液中排出，其中奧卡西平原形小于1%。

奧卡西平的臨床應(yīng)用

主要用于治療全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作（伴有或不伴有繼發(fā)性全面發(fā)作），一般適用于成年人或5歲以上的兒童。奧卡西平適合于單獨(dú)或與其它的抗癲癇藥聯(lián)合使用，在單藥治療和聯(lián)合用藥中，此藥可從臨床有效劑量開始用藥，一天內(nèi)分為兩次給藥，根據(jù)病人的臨床反應(yīng)增加劑量；代替其它抗癲癇藥治療時(shí)，在治療開始后，應(yīng)逐漸減少其他抗癲癇藥的劑量；如果此藥與其它抗癲癇藥聯(lián)合使用，由于病人總體的抗癲癇藥物劑量的增加，需要減少其它抗癲癇藥的劑量或更加緩慢的增加奧卡西平的劑量。

單藥治療時(shí)，兒童的初始劑量一般按每千克體重8-10mg/每天，每日兩次，以后按星期逐漸增加劑量，每周按每千克體重10mg的量逐漸增加，維持劑量可以為每千克體重20-30mg/每天，最大劑量一般不超過45mg/（kg·d）。成人的起始劑量一般為300mg/每天，分兩次給藥，為了獲得理想的效果，可以每隔一個(gè)星期增加每天的劑量，每次增加的劑量以300mg為宜，每日維持劑量范圍在600-1200mg之間，絕大多數(shù)病人對每日900mg的劑量即有效果。單藥治療的對照研究顯示，以前沒有用其它抗癲癇藥治療的病人，有效藥物劑量為每日1200mg。一些患者用其它的抗癲癇藥控制不理想，而換用奧卡西平單獨(dú)治療的難治性癲癇病人，每日2400mg的劑量證明是有效的。

奧卡西平的不良反應(yīng)

①過敏反應(yīng)：包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫等過敏反應(yīng)，首次出現(xiàn)過敏反應(yīng)征象的時(shí)候，應(yīng)該立即停用此藥。皮疹是最為常見累及皮膚的不良反應(yīng)，除此之外還有Stenvens-Johnson綜合征等。奧卡西平誘發(fā)過敏發(fā)作的機(jī)制目前尚不清楚，但個(gè)體差異以及遺傳基因的多態(tài)性被認(rèn)為是決定是否發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的關(guān)鍵因素。有些人體內(nèi)的代謝酶活性較高，奧卡西平在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物濃度則會(huì)比較高，他們與體內(nèi)的大分子結(jié)合成為免疫原，會(huì)激活和啟動(dòng)體內(nèi)的變態(tài)反應(yīng)而誘發(fā)過敏。Stenvens-Johnson綜合征是更為嚴(yán)重的過敏反應(yīng)綜合征，目前奧卡西平誘發(fā)此病的病例報(bào)道尚少，可能是由于奧卡西平用于臨床時(shí)間過短有關(guān)。

②低鈉血癥：奧卡西平是最易誘發(fā)低鈉血癥的抗癲癇藥物，但極少數(shù)會(huì)有臨床表現(xiàn)，其誘發(fā)低鈉血癥的危險(xiǎn)因素包括：劑量相關(guān)性（奧卡西平劑量每增加1mg，發(fā)生低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)即增加0.2%）以及聯(lián)合應(yīng)用利尿劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或去甲腎上腺素再攝取抑制劑等可能誘發(fā)低鈉血癥的藥物。

③嗜睡、疲乏以及定向力障礙、共濟(jì)失調(diào)：其發(fā)生機(jī)制可能是由于奧卡西平能阻斷電壓敏感性鈉通道，增加了γ-氨基丁酸的釋放，故能引起疲勞和鎮(zhèn)靜，輕則引起頭暈和認(rèn)知障礙，重則引起共濟(jì)失調(diào)。

④撤藥反應(yīng)：和其它抗癲癇藥物一樣，此藥也應(yīng)避免突然撤藥，應(yīng)逐漸地減少劑量，以避免誘發(fā)癲癇發(fā)作（發(fā)作加重或出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)）。如果由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)必須停藥，則應(yīng)該在合適的抗癲癇藥發(fā)揮作用的情況下，換用另外一種抗癲癇藥，并進(jìn)行嚴(yán)格的觀察。

藥物相互作用

①酶抑制作用：奧卡西平及其活性代謝產(chǎn)物MHD抑制了與其代謝相關(guān)的酶，而苯巴比妥和苯妥英的代謝也需要該種酶，因此若同時(shí)服用這兩種藥物則會(huì)發(fā)生相互作用。

②酶誘導(dǎo)作用：體內(nèi)和體外的研究顯示，奧卡西平和MHD對一些細(xì)胞色素有誘導(dǎo)作用，而此細(xì)胞色素又與二氫吡啶類的鈣離子拮抗劑、口服激素類避孕藥和某些抗癲癇藥（例如卡馬西平）的代謝有關(guān)，故能導(dǎo)致這些藥物血清濃度的降低。

③奧卡西平與其它抗癲癇藥物間的相互作用：當(dāng)給予奧卡西平劑量超過1200mg/每天，苯妥英鈉的血漿濃度則會(huì)升高40%以上，因此如果奧卡西平和苯妥英鈉聯(lián)合使用時(shí)，當(dāng)劑量超過1200mg/每天，就需要降低苯妥英鈉的劑量；當(dāng)苯巴比妥與奧卡西平聯(lián)合使用時(shí)，其血漿濃度僅有輕微的升高。

小編說

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