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距離產(chǎn)生美——丙戊酸鈉與奧卡西平的江湖恩怨

2018-03-06 來源：大話精神  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：奧卡西平是一種常見的心境穩(wěn)定劑，當(dāng)患者對藥物（如鋰鹽或丙戊酸鈉）副作用不能耐受時，醫(yī)生可首先考慮換用奧卡西平。

抗癲癇藥物（AEDs）與肝毒性的關(guān)系眾所周知，前者可引起血清肝酶從輕度增加到致命性的肝衰竭。丙戊酸鈉（VPA）自1996年用于治療雙相障礙以來，已被報道可引起肝酶一過性升高，也有更嚴重的肝損傷不良反應(yīng)。奧卡西平（OXC）是一種新型的抗癲癇藥物，可用作心境穩(wěn)定劑，對于肝酶升高的雙相患者，奧卡西平常作為丙戊酸鈉的替代藥物。本文報告的病例，在從丙戊酸鈉換為奧卡西平后引起了嚴重的肝損傷，這提示換藥期間的洗脫期是非常必要的。

病例

P先生，46歲，具有分裂性情感障礙、雙相障礙、中度智力發(fā)育障礙史，因聽幻覺和自殺意念就診。近三年來，他一直服用丙戊酸鈉緩釋劑1000mg/d、利培酮4mg/d、氟哌啶醇癸酸酯注射液150mg每月一次。他的病史還有明顯的甲狀腺功能減退，每天服用左旋甲狀腺素88lg。無過敏、肝病的個人及家族史，也沒有使用對乙酰氨基酚產(chǎn)品、草藥、茶或酒精。P先生還補充未更改丙戊酸鈉劑量或添加新藥物。

常規(guī)實驗室檢查發(fā)現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）163U/L（正常10-35U/L），天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）43U/L（正常8-38U/L）。他體內(nèi)丙戊酸鈉水平為14.9lg/mL（目標(biāo)范圍：80–100lg/mL），具有甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒抗體，酒精、阿司匹林、對乙酰氨基酚和鋰鹽的血清水平均為陰性。尿液藥物篩選也為陰性。其它實驗室結(jié)果，包括甲狀腺功能和血球計數(shù)的差異均在正常范圍內(nèi)。鑒于P先生持久的雙相癥狀以及肝功升高，他自愿入院并接受心境穩(wěn)定劑的治療。

P先生停用了丙戊酸鈉，但仍服用利培酮4mg/d。體格檢查無異常，右上腹超聲波顯示膽石病但沒有膽囊炎，鑒于肝功能的模式并不符合阻塞，胃腸病學(xué)專家認為，膽結(jié)石不能解釋實驗室指標(biāo)異常。住院5天后，P先生的肝功能開始正常[ALT103U/L，AST24U/L，堿性磷酸酶（ALP）106U/L]。由于在之前的鋰鹽測試中，P先生有肌酐升高史(1.5mg/dL)，因此他開始服用奧卡西平300mg，每日兩次。每天睡前增加氯硝西泮1mg預(yù)防焦慮，普萘洛爾10mg，每日三次，預(yù)防靜坐不能。

奧卡西平服用四劑后，AST、ALT以及ALP分別達到658、866、200U/L，停用奧卡西平后肝功能在接下來的5天內(nèi)隨之下降。實驗室檢查排除藥物性肝損傷、病毒性肝炎、Wilson氏病、甲狀腺疾病和自身免疫性肝炎。每天監(jiān)測肝功能、凝血功能、基本代謝情況及全血細胞計數(shù)。

住院11天后，P先生肝功能改善良好，重新給予奧卡西平300mg，一日兩次，第二天增加至早上300mg、臨睡前600mg，沒有再出現(xiàn)肝功升高癥狀。維持這個劑量的奧卡西平以及利培酮4mg/d、普萘洛爾10mgtid、勞拉西泮2mg（睡前），P先生癥狀改善良好，準(zhǔn)備第14天出院。

討論

P先生最初表現(xiàn)為輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，在停用丙戊酸鈉后改善。4天后開始服用奧卡西平，結(jié)果肝功顯著升高，停用奧卡西平后肝功能恢復(fù)正常。5天后，再次服用奧卡西平，未出現(xiàn)肝酶升高現(xiàn)象。圖1描述了P先生肝功異常的時間過程，我們可以看到，奧卡西平相關(guān)的肝損傷是之前丙戊酸鈉的反應(yīng)而不是奧卡西平的單獨效應(yīng)。這也可以得到納蘭霍藥物不良反應(yīng)概率的進一步支持。

丙戊酸鈉使肝臟對奧卡西平敏感化，這其中的機制可能是抗氧化酶和活性氧族（ROS）的不平衡。一些研究表明，丙戊酸鈉能降低抗氧化酶的水平，如谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶，過氧化氫酶。另一方面，奧卡西平卻可以誘導(dǎo)活性氧族。因此，通過這種藥效學(xué)機制，丙戊酸鈉可能會抑制奧卡西平產(chǎn)生的自由基中和所需的抗氧化酶。奧卡西平停藥至再次使用的時間間隔使得抗氧化酶再生，防止了后續(xù)的肝功能異常。

另一個原因也可能是丙戊酸鈉和奧卡西平代謝的相互作用。奧卡西平通過arylketone還原酶迅速代謝為活性產(chǎn)物——10-羥基-奧卡西平（主要通過葡萄苷酸化消除），丙戊酸鈉在低劑量時通過B-oxi-dation代謝，高治療劑量時通過葡萄苷酸化代謝。兩個藥物的代謝途徑都包含了葡萄苷酸化，這其中會有一定的相互作用。

之前研究中，奧卡西平誘導(dǎo)的肝損傷只出現(xiàn)在嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀的藥物疹綜合征(DRESS)患者身上，本案例顯然不符合這些特征。此外，奧卡西平相關(guān)的肝酶升高比例不到2%。P先生再次服用奧卡西平后肝功正常，這也提示其之前的肝功能異常也不太可能是奧卡西平單獨引起的。

結(jié)論

奧卡西平是一種常見的心境穩(wěn)定劑，當(dāng)患者對藥物（如鋰鹽或丙戊酸鈉）副作用不能耐受時，醫(yī)生可首先考慮換用奧卡西平。P先生的案例表明，在丙戊酸鈉停藥后立即使用奧卡西平會導(dǎo)致患者肝損傷，臨床醫(yī)生要給予患者更長的換藥緩沖期，或者換用其它無相互作用的藥物。

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