癲癇病因復(fù)雜多樣，越來越多的研究支持部分癲癇，尤其是耐藥性癲癇（DRE）可能是一種自身免疫性癲癇（AE）。AE是一種可控、可治、可防性的疾病，早期的免疫調(diào)節(jié)治療可能有效。

臨床特征

20%的癲癇患者至少與一種自身免疫性疾病共?。蝗欢鳤E的發(fā)病率仍屬未知。推測在普通癲癇人群中，10%～20%為AE患者。AE以女性多見，可累及從幼兒至老年人的所有人群，但青春期-育齡期高發(fā)，且發(fā)病年齡越早，癥狀越重，病程越長，預(yù)后越差。

AE的共同臨床特征

AE發(fā)病前常有病毒感染：感染部分表現(xiàn)為“復(fù)發(fā)性”病毒性腦炎的特點。此外，部分“復(fù)發(fā)”患者即使經(jīng)過合理規(guī)范的抗病毒治療后仍然無效。前驅(qū)病毒感染，尤其是CNS感染可能是介導(dǎo)癲癇相關(guān)自身抗體或免疫反應(yīng)的觸發(fā)因素。

AE是成人新發(fā)癲癇特別是顳葉癲癇的常見病因：研究發(fā)現(xiàn)，40%的常規(guī)檢查未能夠明確其病因，且多數(shù)對現(xiàn)有的抗癲癇藥物（AEDs）耐藥；近20年來陸續(xù)在此類人群中發(fā)現(xiàn)相關(guān)抗神經(jīng)元抗體，并進一步證實其與癲癇發(fā)作的相關(guān)性，早期免疫治療對該類患者有效。對于成人新發(fā)的癲癇，特別是顳葉癲癇患者進行病因評估時，應(yīng)考慮AE可能。

癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）是AE常見的首發(fā)癥狀：SE甚至新發(fā)難治性SE（NORSE）、非驚厥性局灶性SE起病是AE的另一共同特征。NORSE指既往無癲癇病史的健康成年人初次癲癇發(fā)作就表現(xiàn)為SE，盡管給予恰當?shù)闹委?，仍持續(xù)24h以上的一種SE，以青年女性居多。研究表明，抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦組織炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致NORSE的最常見病因。

AE發(fā)作形式多樣：與一般癲癇患者發(fā)作的刻板性不同，AE多種發(fā)作類型并存，發(fā)作形式多變。

AE常對AEDs耐藥：AE對現(xiàn)有AEDs存在抵抗，且易發(fā)生藥物過敏，甚至出現(xiàn)嚴重皮疹，而免疫調(diào)節(jié)治療有效。目前尚不明確在DRE患者中，AE占多大比例，但有研究顯示，超過67%的經(jīng)過多種AEDs治療且療效欠佳的癲癇患者，在經(jīng)過免疫治療后取得了較好的療效。

其他：AE患者本人或其1級親屬中，?；加凶陨砻庖咝约膊』蛘吣[瘤。除癲癇發(fā)作外，AE患者常伴有認知減退、精神障礙、運動障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、視神經(jīng)/脊髓病變、肌無力、腦干-小腦變性等綜合征，其中每種自身抗體均有其較為突出的臨床特征。

神經(jīng)元表面抗體陽性AE

抗NMDAR陽性AE：癲癇發(fā)作頻繁，易出現(xiàn)運動障礙，多表現(xiàn)為眼、口周以及手的不自主運動，自主神經(jīng)功能紊亂等，合并中樞性低通氣、呼吸衰竭，癥狀較重，需要氣管插管、呼吸機輔助呼吸，病程較長。10%～45%的患者可合并卵巢畸胎瘤，血清雌激素水平顯著升高，腦脊液抗體滴度往往高于血清抗體滴度，以青年女性多見。

LGll抗體陽性AE：面部-上肢的不自主運動樣癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為短暫的、陣攣樣的固定模式的發(fā)作，往往累及一側(cè)四肢及同側(cè)面部，每日可發(fā)作數(shù)十次。此外，常出現(xiàn)快速進展性癡呆、快速眼動睡眠行為障礙，60%的患者合并頑固性低鈉血癥和陣發(fā)性心動過緩，且多先于AE2個月出現(xiàn)，嚴重程度足以讓患者使用心臟起搏器治療；少見合并腫瘤（低于10%），主要為胸腺瘤。對免疫調(diào)節(jié)治療及對癥治療有效，預(yù)后較好。

AMPA受體陽性AE：主要表現(xiàn)為邊緣葉癲癇，精神癥狀顯著尤其伴有攻擊行為（甚至可以此唯一臨床表現(xiàn)），約70%的患者可以合并腫瘤，常見腫瘤包括胸腺瘤、肺癌和乳腺癌；MRI常顯示雙側(cè)顳葉病變，但部分以孤立性精神障礙為表現(xiàn)的患者MRI及腦脊液均可為陰性。此外，抗AMPA受體陽性AE與其他抗體共同出現(xiàn)的概率較高。

抗GABA受體抗體陽性AE：主要表現(xiàn)為邊緣葉癲癇，癲癇發(fā)作頻繁，還可出現(xiàn)意識模糊、斜視性眼肌痙攣、舞蹈癥、共濟失調(diào)等，約50%可合并腫瘤，常見為肺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

抗Caspr2受體陽性AE：除癲癇外，主要表現(xiàn)為Morvan綜合征（抽搐、疼痛、多汗、體重下降、周期性幻覺及嚴重睡眠缺失）和神經(jīng)性肌強直，被稱為抗Caspr2抗體陽性臨床三聯(lián)征。目前臨床對這種發(fā)作性肌強直與癲癇有時還難以鑒別，此類患者可合并腫瘤，主要為胸腺瘤。

神經(jīng)細胞內(nèi)抗體陽性AE

與細胞膜抗體AE相比，此類癲癇患者的臨床癥狀更重，往往需入住重癥監(jiān)護病房，并常伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如發(fā)作性睡病、眼球運動障礙和帕金森綜合征，同樣存在精神障礙以及認知功能障礙。

抗Ma2、抗CV2/CRMP5抗體陽性AE：突出表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)癲癇癥狀，可孤立出現(xiàn)，或者合并腦干腦炎、視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜炎、肌病、進行性小腦變性和下丘腦功能障礙等。腦電圖存在多灶性發(fā)作間期放電，影像學(xué)上常有海馬萎縮，提示神經(jīng)元損傷嚴重?；颊卟〕踢M展快，對免疫調(diào)節(jié)治療反應(yīng)較差，預(yù)后不良。約90%以上的患者伴有潛在惡性腫瘤。

抗Hu/抗Yo抗體陽性AE：抗Hu、抗Yo抗體陽性AE有著類似的臨床表現(xiàn)，均以邊緣系統(tǒng)癲癇為主，但很少孤立出現(xiàn)，通常合并廣泛神經(jīng)系統(tǒng)損害，如小腦變性、周圍神經(jīng)病、神經(jīng)根炎、神經(jīng)肌病、自主神經(jīng)功能紊亂等，同樣95%以上合并腫瘤，但以小細胞肺癌為主。

抗GAD65抗體陽性、抗兩性蛋白抗體陽性AE：約25%的抗GAD65抗體陽性AE患者伴發(fā)腫瘤，多為胸腺瘤或小細胞肺癌，抗兩性蛋白抗體陽性AE同樣可見于上述腫瘤，概率超過90%，兩者均累及神經(jīng)較為廣泛，可以出現(xiàn)腦脊髓炎、僵人綜合征、偏側(cè)舞蹈病、腦干腦炎、小腦性共濟失調(diào)等。此外，抗GAD65抗體陽性AE可合并1型糖尿病。

輔助檢查

AE患者早期常有CNS炎癥的證據(jù)，如腦脊液蛋白升高、白細胞增多、寡克隆區(qū)帶/腦脊液IgG指數(shù)陽性。腦電圖可顯示為廣泛或局灶性持續(xù)性慢波、間歇性額區(qū)δ活動，持續(xù)2s以上的額區(qū)δ節(jié)律（1～4Hz）、Delta刷（見于約1/3NMDAR抗體陽性AE），但僅具有臨床提示意義，均無特異性。

抗神經(jīng)元抗體應(yīng)該將血清與腦脊液同時送檢，并注意送檢的時機，起病初期或者恢復(fù)期檢測結(jié)果可能為陰性，即抗體滴度變化與臨床癥狀的嚴重程度呈正相關(guān)。必要時需多次檢測。影像學(xué)方面，僅有部分AE患者可出現(xiàn)頭顱MRI的異常表現(xiàn)，主要累及邊緣系統(tǒng)，也有報道皮質(zhì)、小腦、腦干受累，常見表現(xiàn)有內(nèi)側(cè)顳葉或腦實質(zhì)T2高信號。

推薦對AE患者長期進行腫瘤檢測，功能成像-正電子發(fā)射計算機斷層顯像（FDG-PET）首選，急性期患者或硬件條件不具備時，建議行胸部、腹部、盆腔增強CT掃描，對于未發(fā)現(xiàn)腫瘤而胞內(nèi)抗體陽性的AE患者，院外每3～6個月做1次全身腫瘤檢測，至少持續(xù)3～5年；對于細胞膜抗體陽性的AE患者不需要如此嚴格進行檢測。

此外，應(yīng)注意血清腫瘤標志物、全身相關(guān)腫瘤及其他自身免疫性疾病的篩查。

診斷與鑒別診斷

診斷

AE的診斷主要取決于患者血清和腦脊液中檢測到的相關(guān)自身抗體，以及免疫治療的有效性。對于臨床上頻發(fā)的DRE患者，至少檢測到一種神經(jīng)抗體，腦脊液或者頭顱MRI呈現(xiàn)類似炎性改變，或患者本人及親屬中有自身免疫性疾病史，應(yīng)該考慮AE可能。如果癲癇患者有明確的顳葉內(nèi)側(cè)硬化、皮質(zhì)層發(fā)育不良或海綿狀血管畸形等其他病因，那么就沒有必要進行神經(jīng)抗體測定。

目前，AE的診斷過度依賴于自身抗體的檢測及患者對免疫調(diào)節(jié)治療的反應(yīng)。在AE早期，特別是自身免疫性腦炎急性期階段，其自身抗體可以是陰性，且可能對激素反應(yīng)不靈敏，此類診斷標準可延誤部分AE的診斷和治療。鑒于此，AE的診斷建議分為可疑、可能、確診3個不同等級。

鑒別診斷

自身免疫性腦炎：雖然癲癇發(fā)作可以是自身免疫性腦炎常見的臨床癥狀，但其往往伴有其他CNS損害的臨床表現(xiàn)，與AE有一定重疊之處，但又不完全等同。對于早期發(fā)病，特別是頻繁發(fā)作，伴或不伴其他CNS損害的癲癇患者，可考慮為自身免疫性腦炎；而以癲癇為突出臨床表現(xiàn)或僅有癲癇發(fā)作、病程相對較長、AEDs控制不佳，特別是“腦炎”后出現(xiàn)的DRE患者，可考慮為AE。

散發(fā)性Creutzfeldt-Jakob?。╯CJD）：sCJD一般表現(xiàn)為快速進展性癡呆，出現(xiàn)小腦、錐體外系、視覺、行為、肌陣攣性癲癇、肌張力障礙或精神癥狀，臨床上需要與AE相鑒別，特別是VGKC抗體相關(guān)性AE，其在臨床、神經(jīng)影像學(xué)、生化特性方面與sCJD表現(xiàn)重疊，而容易與之相混淆，血清與腦脊液抗體檢測尤為必要，以免將一個可逆性疾病誤診為不可治性的疾病。

無菌性腦膜腦炎相關(guān)的癲癇：Mollaret腦膜腦炎、藥物相關(guān)性腦膜腦炎（如非甾體類抗炎藥物）所致的癲癇癥狀與AE的臨床表現(xiàn)類似，血清或腦脊液相關(guān)抗體檢測是其鑒別要點。

治療要點

目前缺乏對AE治療預(yù)后評估的隨機對照研究。從現(xiàn)有的前瞻性研究及病例回顧性研究結(jié)果分析，AE在治療上推薦使用“3M”原則：最大程度減少發(fā)作，即發(fā)作頻率至少減少50%以上；最大限度維持這種發(fā)作較少的狀態(tài)；最小藥物使用劑量。建議免疫療法聯(lián)合AEDs治療AE。

急性期——試驗診斷性治療

首先，強調(diào)早期啟動一線免疫治療，研究顯示AE的預(yù)后與發(fā)病到治療間隔的時間有關(guān)；其次，強調(diào)全程評估并檢測腫瘤，合并腫瘤者應(yīng)及時切除腫瘤。

靜脈注射甲潑尼龍（1g/d×3d）沖擊治療，免疫球蛋白治療（0.4g/kg?d×5d，兒童推薦首選）或血漿置換（前兩者無效時選擇）是治療疑似AE患者安全、有效的治療方法。若免疫治療試驗有應(yīng)答，則支持AE的診斷。尚無研究顯示激素、丙種球蛋白和血漿置換3種治療方法的優(yōu)劣性，在臨床實踐中往往采取經(jīng)驗性的序貫治療。

一線免疫治療無效時，應(yīng)及時啟用二線治療，如利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤等可改善患者的預(yù)后和減少復(fù)發(fā)。治療4～6周后，再次進行評估：如癲癇得到控制，病情穩(wěn)定，轉(zhuǎn)為慢性期治療；如仍有頻繁癲癇發(fā)作，或其他高級神經(jīng)功能受損嚴重及生命體征欠穩(wěn)定，考慮是否再次進行急性期治療。

慢性期——維持與鞏固

首先，需明確是否需要長期進行免疫調(diào)節(jié)治療?，F(xiàn)有的臨床研究結(jié)果推薦長期維持治療，中長期激素口服治療，或者口服12周以上的硫唑嘌呤，或者口服8周以上的麥考酚酯，至于療程與抗體可能具有一定相關(guān)性，減量宜慢。

其次，AE患者選擇何種AEDs多依賴于現(xiàn)有的癲癇臨床用藥指南。部分AE患者在開始免疫治療前，已經(jīng)使用了多種AEDs，目前尚無僅采用免疫治療AE的臨床數(shù)據(jù)。因此，至少選擇一種AEDs進行對癥治療是必要的。同時，需要考慮到AEDs的不良反應(yīng)對AE的臨床癥狀。

最后，AEDs的使用不依賴于對自身免疫性抗體的篩選。

AE在經(jīng)過治療后最需要解決的問題是防止疾病的復(fù)發(fā)，目前臨床上對于AE復(fù)發(fā)機制的認識還不足，不同類型的AE預(yù)后不同，早期、徹底的免疫治療（合并腫瘤者首先切除腫瘤），可逆轉(zhuǎn)其免疫反應(yīng)所致的腦損傷，減少復(fù)發(fā)率。