早在19世紀(jì)，Gower就揭示了睡眠與癲癇間存在相關(guān)性。睡眠結(jié)構(gòu)中不同睡眠時(shí)相、睡眠覺醒及睡眠剝奪會影響癲癇發(fā)作；而癲癇發(fā)作、發(fā)作間期癲癇樣放電及某些抗癲癇藥物會對睡眠結(jié)構(gòu)及睡眠質(zhì)量產(chǎn)生影響。癲癇患者常合并睡眠障礙，包括失眠、日間過度嗜睡、睡眠質(zhì)量差及睡眠呼吸暫停等。本文結(jié)合癲癇與睡眠及睡眠障礙關(guān)系的相關(guān)研究，從睡眠與癲癇相互關(guān)系及癲癇患者常見的睡眠障礙方面進(jìn)行綜述。

一、睡眠對癲癇的影響

目前普遍認(rèn)為非快速眼動期(Non-rapidEyemovement，NREM)睡眠可活化癲癇發(fā)作，快速眼動期(RapidEyemovement，REM)睡眠腦電圖去同步化及骨骼松弛則抑制了癲癇放電及發(fā)作間期癲癇樣放電(InterictalEpileptiformDischarges，IEDs)的傳播。兒童局灶性癲癇患者中，IEDs通常出現(xiàn)于N1、N2期。隨著睡眠狀態(tài)加深，NREM期癇樣放電頻率增加及傳播范圍擴(kuò)大，可出現(xiàn)癲癇發(fā)作，但多出現(xiàn)在N2期。NREM期IEDs增加的一個(gè)可能的解釋是神經(jīng)元在深睡眠期逐步同步化。睡眠紡錘波、K-復(fù)合波、N3期慢波活動可能促進(jìn)了IEDs放電和癲癇放電的傳播；內(nèi)源性腺苷具有抗癲癇作用，其在睡眠期間濃度降低，這可能睡眠期間IEDs激活的機(jī)制之一。

REM睡眠可抑制癲癇放電，REM期IEDs放電頻率及放電范圍降低，這可能與膽堿能遞質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)元去同步化直接相關(guān)。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)相較于覺醒期，REM期睡眠中部分性發(fā)作平均減少7.83次，全面性發(fā)作減少3.25次，局灶性癲癇發(fā)作減少1.11次。有研究表明，約78%的額葉癲癇發(fā)作與睡眠有關(guān)，而只有20%的顳葉癲癇發(fā)作與睡眠有關(guān)，顳葉癲癇在睡眠期間發(fā)作更易繼發(fā)為全面性發(fā)作。

目前認(rèn)為睡眠剝奪可誘發(fā)癲癇發(fā)作，特別是覺醒期癲癇，其誘發(fā)癲癇發(fā)作機(jī)制尚不明確，但有證據(jù)表明睡眠剝奪可提高神經(jīng)元興奮性。對104例癲癇患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪是誘發(fā)癲癇發(fā)作的第2常見因素(71%)，其中全面性癲癇患者對睡眠剝奪尤為敏感，睡眠剝奪也是兒童難治性癲癇誘發(fā)癲癇發(fā)作的最常見因素之一。剝奪睡眠腦電圖是腦電圖誘發(fā)實(shí)驗(yàn)的一種，許多研究證實(shí)睡眠剝奪可誘發(fā)IEDs，有助于某些類型癲癇的診斷及術(shù)前評估，診斷明確或可疑癲癇患者中23%~93%在睡眠剝奪后誘發(fā)癇樣放電。

二、癲癇對睡眠的影響

癲癇發(fā)作可直接干擾正常的睡眠結(jié)構(gòu)，這些影響可能會持續(xù)至發(fā)作后的整日。癲癇發(fā)作會造成睡眠中斷，發(fā)作后嗜睡，睡眠效率降低、總睡眠時(shí)間及慢波睡眠減少、REM睡眠減少，睡眠破碎、睡眠時(shí)相轉(zhuǎn)變增加及睡眠覺醒與微覺醒增加，以上改變可出現(xiàn)在無癲癇發(fā)作的夜間睡眠中。Zanzmera等通過多導(dǎo)睡眠檢測(PSG)發(fā)現(xiàn)，相較于癲癇控制良好的10例對照組患者，20例難治性癲癇患者睡眠時(shí)間減少(340min比450min)、睡眠效率更低(81%比96%)，入睡后覺醒增加(20%比4%)和覺醒次數(shù)增加(10次/h比5次/h)。

關(guān)于癲癇對睡眠質(zhì)量、日間嗜睡及睡眠障礙影響的研究多以問卷調(diào)查為基礎(chǔ)，這些研究往往沒有直接可比性，常采用不同的方法和不同的患者群體，以及不同的抗癲癇治療方案。然而，目前這些研究中已有兩項(xiàng)明確的可重復(fù)性研究結(jié)果。首先，癲癇患者通常對睡眠相關(guān)的主訴增加，最常見的白天嗜睡過度，此外失眠和睡眠質(zhì)量差也經(jīng)常報(bào)道。第二，相較于全面性癲癇，局灶性癲癇患者更易出現(xiàn)以上的睡眠相關(guān)癥狀。

三、抗癲癇治療對睡眠的影響

該類研究數(shù)量大，但存在樣本量小、缺乏健康對照組等缺陷，研究設(shè)計(jì)不同也導(dǎo)致結(jié)果不一致。不同抗癲癇藥物(AEDs)對睡眠結(jié)構(gòu)會產(chǎn)生不同影響。目前認(rèn)為，新型AEDs對睡眠長期負(fù)面影響較少。由于各種AEDs對睡眠結(jié)構(gòu)的影響不同，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇癲癇伴睡眠障礙患者的治療方案，治療目標(biāo)應(yīng)為控制癲癇發(fā)作及治療潛在睡眠問題。應(yīng)用左乙拉西坦(LEV)1000mg/d治療后，REM睡眠減少及患者主觀睡眠增加，而多次小睡睡眠期潛伏試驗(yàn)(MLST)證實(shí)無客觀睡眠增加。最近一項(xiàng)對31例癲癇伴失眠患者接受LEV或卡馬西平(CBZ)控釋片隨機(jī)試驗(yàn)中，對兩種藥物治療前及治療4~6周后的結(jié)果進(jìn)行分析比較，患者并未提出關(guān)于睡眠覺醒改變的主訴，PSG的客觀改變是CBZ組N3期睡眠增加，LEV組睡眠效率提高。

有些AEDs對睡眠結(jié)構(gòu)影響很小甚至并無影響。MLST檢查發(fā)現(xiàn)托吡酯和唑尼沙胺對睡眠結(jié)構(gòu)及日間短時(shí)相睡眠并未產(chǎn)生有意義的影響。近來研究認(rèn)為拉莫三嗪對健康人群并未產(chǎn)生客觀或主觀的睡眠影響；癲癇患者出現(xiàn)抑郁和焦慮較一般人群更為常見，而拉莫三嗪除了抗癲癇作用外，也能起到良好的情緒穩(wěn)定作用。某些AEDs對睡眠起到促進(jìn)作用，如加巴噴丁可增加REM及慢波睡眠，減少睡眠覺醒；普瑞巴林增加N3期睡眠，減少N1期睡眠，并提高癲癇和睡眠維持性失眠控制良好的患者的注意力，Bazil等發(fā)現(xiàn)普瑞巴林能夠增加慢波睡眠并提高局灶性癲癇伴失眠患者的白天注意力。普瑞巴林可能緩解不安腿綜合征(RLS)患者癥狀并改善睡眠障礙，從而提高生活質(zhì)量。

已有報(bào)道，對于藥物難治性癲癇，某些非藥物治療(如生酮飲食，成功的癲癇手術(shù)和迷走神經(jīng)刺激器)可提高睡眠質(zhì)量。但尚不清楚這種作用有多少來自于控制癲癇發(fā)作頻率。某些癲癇治療，可能會對睡眠障礙產(chǎn)生負(fù)面影響，如迷走神經(jīng)刺激器治療可加重某些患者睡眠呼吸暫停，這種并發(fā)癥可通過調(diào)整設(shè)備運(yùn)行參數(shù)或持續(xù)正壓通氣(CPAP)得到治療。

四、癲癇與睡眠障礙

1/3~1/2癲癇患者會提出睡眠相關(guān)的主訴，這往往提示潛在的睡眠障礙，而不僅是癲癇本身和(或)藥物對睡眠的影響。癲癇常合并多種睡眠障礙性疾病，常見如失眠、日間過度嗜睡、睡眠呼吸暫停等。癲癇與失眠、日間過度嗜睡(ExcessiveDaytimeSleepiness，EDS)兒童癲癇患者中約11%存在失眠，成年癲癇患者有40%~55%伴有失眠。失眠、EDS、睡眠質(zhì)量差與癲癇相關(guān)，并影響癲癇患者

生活質(zhì)量，年齡、性別、癲癇發(fā)作類型及AEDs數(shù)量與睡眠障礙無相關(guān)性。睡眠質(zhì)量差可能導(dǎo)致成年癲癇患者出現(xiàn)自殺傾向，因此，對于主訴失眠或EDS的癲癇患者需要考慮是否伴發(fā)抑郁、焦慮甚至自殺傾向，在評估治療方案對癲癇患者生活質(zhì)量影響時(shí)，應(yīng)將上述因素考慮在內(nèi)。與EDS共病的原因主要包括AEDs不良反應(yīng)及與癲癇共病的常見睡眠障礙性疾病如夜間睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暫停(ObstructiveSleepApnea，OSA)、不安腿綜合征、癲癇發(fā)作等相關(guān)。

褪黑素常用于改善睡眠，目前關(guān)于褪黑素對睡眠有效性的相關(guān)數(shù)據(jù)有限，而褪黑素對于癲癇發(fā)作頻率的影響尚不明確。曾有研究表明褪黑素可增加癲癇發(fā)作頻率。Jain等通過隨機(jī)對照研究證實(shí)褪黑素能改善睡眠，減少睡眠潛伏期及入睡后覺醒，但癲癇發(fā)作頻率及IEDs并無變化。難治性癲癇患者癲癇發(fā)作后褪黑素水平明顯低于健康對照。關(guān)于褪黑素對癲癇發(fā)作的影響有待更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

癲癇與睡眠呼吸暫停中樞性睡眠呼吸暫停(CSA)在男性癲癇患者中更常見，伴CSA患者的部分性發(fā)作發(fā)生率更高。OSA在癲癇患者中發(fā)病率較一般人群高，約33%難治性癲癇患者共病OSA。癲癇與OSA共病及OSA加重癲癇發(fā)作的病理生理機(jī)制尚不明確。AEDs總負(fù)荷量(特別是苯二氮類藥物)可降低上氣道張力，此外，癲癇樣放電和(或)癲癇發(fā)作可能改變睡眠期間的上呼吸道氣道管理。然

而，這種假設(shè)還有待驗(yàn)證。OSA在男性癲癇患者發(fā)病率較女性更高(44.8%比25.5%)，成人癲癇患者發(fā)病率較兒童更高(40.1%比26.3%)，且患病率隨年齡及BMI增加而增加。肥胖是OSA的危險(xiǎn)因素，而應(yīng)用抗癲癇藥或抗抑郁藥物而導(dǎo)致體質(zhì)量增加可能會觸發(fā)OSA發(fā)病。年齡、口腔問題(如牙周疾病)及AEDs標(biāo)準(zhǔn)化劑量是OSA的預(yù)測因素。高睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)與性別、年齡、高BMI、高血壓、口腔問題相關(guān)。對癲癇患者進(jìn)行OSA篩查十分必要，尤其癲癇發(fā)作控制不佳的患者。

睡眠呼吸暫停綜合征問卷(SleepApneaScaleoftheSleepDisordersQuestionnaire，SA-SDQ)是對成年癲癇患者進(jìn)行OSA篩查的一項(xiàng)有效工具。研究認(rèn)為SA-SDQ用于篩查OSA的分界值為28分，其敏感性為73%，特異性為72%。成年癲癇患者SA-SDQ分值超過28分提示AHI很可能大于次/min。最近一項(xiàng)對問卷研究發(fā)現(xiàn)，顳葉癲癇患者合并OSA的、風(fēng)險(xiǎn)更高，通過問卷對癲癇合并OSA患者進(jìn)行篩查可能降低癲癇發(fā)作或發(fā)作后的與呼吸相關(guān)的癲癇不明原因突然死亡。

目前認(rèn)為有效治療OSA有助于控制癲癇發(fā)作。最近對41例成年癲癇伴OSA患者進(jìn)行CPAP后，短期內(nèi)癲癇發(fā)作頻率降低，其中16例患者治療效果持續(xù)了6個(gè)月。Pornsriniyom等指出CPAP能夠減少REM期以外睡眠的發(fā)作間期癲癇樣放電及覺醒，伴OSA患者應(yīng)用CPAP后癲癇發(fā)作減少50%及以上的概率是未經(jīng)CPAP治療癲癇患者的32.3倍，是不伴OSA患者的6.13倍。

五、時(shí)間生物學(xué)、時(shí)間藥理學(xué)與癲癇

時(shí)間生物學(xué)與時(shí)間藥理學(xué)是睡眠醫(yī)學(xué)的新興領(lǐng)域。時(shí)間生物學(xué)探索人的生理過程和行為的發(fā)生節(jié)律并識別其機(jī)制及生物時(shí)間的功能意義。既往研究表明，癲癇發(fā)作與晝夜節(jié)律相關(guān)。最近一項(xiàng)研究表明皮質(zhì)醇激素水平晝夜波動影響癲癇發(fā)作。強(qiáng)直性發(fā)作與強(qiáng)直陣攣性發(fā)作多于睡眠期發(fā)作，陣攣性發(fā)作主要發(fā)生于覺醒期，有兩個(gè)高峰時(shí)段(6：00~9：00，12：00~15：00)；失神發(fā)作主要發(fā)生在覺醒期(9：00~12：00，18：00~24：00)；失張力發(fā)作主要發(fā)生在覺醒期(12：00~18：00)；肌陣攣性癲癇發(fā)作多于覺醒期出現(xiàn)(6：00~12：00)；癲癇痙攣在覺醒期有兩個(gè)發(fā)作高峰時(shí)間段(6：00~9：00，15：00~18：00)。

Gurkas等也對兒童不同類型癲癇發(fā)作的晝夜節(jié)律進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)全面性癲癇發(fā)作最常出現(xiàn)于覺醒期(12：00~18：00)；額葉癲癇往往在夜間及睡眠期間發(fā)作(0：00~3：00)；顳葉癲癇多集中于覺醒期發(fā)作(6：00~9：00，12：00~15：00)；枕葉癲癇多于日間及覺醒期發(fā)作(9：00~12：00，15：00~18：00)；頂葉癲癇發(fā)作主要在白天出現(xiàn)。青少年肌陣攣發(fā)作(JuvenileMyoclonicEpilepsy，JME)發(fā)作受晝夜節(jié)律影響：肌陣攣和光敏性更傾向于清晨出現(xiàn)，睡眠剝奪可加重上述癥狀。了解和識別癲癇的晝夜生物節(jié)律及睡眠—覺醒模式有助于癲癇發(fā)作類型的診斷及治療方案的選擇。

時(shí)間藥理學(xué)的基本原則可用于睡眠相關(guān)型癲癇的治療。時(shí)間藥理學(xué)評估了晝夜節(jié)律及睡眠/覺醒狀態(tài)如何影響某種藥物的吸收、代謝、清除及分布的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。目前探討AEDs時(shí)間藥理學(xué)方面研究較少。18例以夜間或凌晨發(fā)作為主的兒童癲癇患者藥物治療方案為晚上藥物劑量是早晨的兩倍，總藥物劑量保持不變，4例患者在隨后平均5.3個(gè)月內(nèi)發(fā)作頻率較之前減少了75%~90%，11例患者未再發(fā)作。早晚服用同等劑量丙戊酸鈉患者中，在晨起服藥后血藥濃度更高，藥物達(dá)峰時(shí)間(Tmax)縮短。目前隨時(shí)間調(diào)整的輸液泵及改良緩釋制劑正在研發(fā)，旨在在癲癇發(fā)作敏感性增加的時(shí)段提高AEDs濃度。

綜上所述，目前關(guān)于癲癇與睡眠之間關(guān)系領(lǐng)域的研究成果豐碩。越來越多的研究表明睡眠、睡眠障礙在癲癇中的重要性，其關(guān)系受到人們越來越多的重視，對其了解也不斷深入，正確認(rèn)識三者之間關(guān)系有助于制定癲癇治療方案，改善患者睡眠及生活質(zhì)量，這在臨床上具有重要意義。隨著相關(guān)研究的不斷深入，關(guān)于癲癇與睡眠障礙的治療將達(dá)到新的高度。