癲癇對(duì)患者的身心都會(huì)造成嚴(yán)重影響，甚至可導(dǎo)致死亡，已經(jīng)成為全世界各個(gè)國家居民的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。然而對(duì)于由癲癇帶來的患者死亡的具體原因至今仍然沒有從根本上明確。因此，我們就癲癇相關(guān)死亡的流行病學(xué)、高危因素及其防治策略進(jìn)行分析與總結(jié)，希望更好地為臨床提供指導(dǎo)，以期最大限度地降低癲癇相關(guān)死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

一、流行病學(xué)

癲癇是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全世界約有7000萬的癲癇患者，其中90%分布于發(fā)展中國家[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國大約有900萬癲癇患者，約占總?cè)丝诘?.7%，其中活動(dòng)性癲癇占0.18%～0.46%[2]。有研究指出，全球每年新診斷的癲癇患者為240萬左右，在高收入國家，癲癇的年發(fā)病率為30～50/10萬人，中等收入和低收入國家的年發(fā)病率是高收入國家的2倍甚至更高[1]。癲癇導(dǎo)致患者過早死亡的風(fēng)險(xiǎn)較普通健康人群明顯增加，癲癇發(fā)作甚至可以直接導(dǎo)致患者死亡[3]。有研究結(jié)果表明，癲癇所致的死亡率為2.6/10萬，癲癇患者人群的標(biāo)準(zhǔn)化死亡率比正常人群高2～4倍[4]，患有癲癇的青年人相比于正常青年死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高，有癲癇發(fā)作史兒童的早死的風(fēng)險(xiǎn)增加[5]，在1～4歲的兒童中，1%的死亡為癲癇所致[6]。

二、癲癇相關(guān)死亡危險(xiǎn)因素

目前的研究已經(jīng)確認(rèn)了某些危險(xiǎn)因素可以導(dǎo)致癲癇患者的死亡。其中，癲癇猝死是導(dǎo)致癲癇患者死亡的首位高危因素[7]。除此之外，癲癇持續(xù)狀態(tài)(statusepilepticus，SE)、交通事故、摔傷、溺水、中毒、暴力和肺炎也是導(dǎo)致癲癇患者死亡的危險(xiǎn)因素[1]。Sillanp??和Shinnar[8]對(duì)兒童早期發(fā)病的癲癇死亡狀況進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，約38%的死亡是由癲癇猝死導(dǎo)致，其他原因包括：SE(7%)、癲癇發(fā)作意外(10%)、非癲癇相關(guān)死亡(11%)。此外，也有研究認(rèn)為，因抗癲癇藥物、手術(shù)等癲癇治療手段帶來的不良影響，癲癇患者合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病、心血管疾病以及肺部疾病等潛在的威脅生命的基礎(chǔ)疾病因素，也與患者的死亡有一定關(guān)聯(lián)[9]。

(一)癲癇猝死(suddenunexpecteddeathinepilepsy)

在美國，癲癇猝死已經(jīng)成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病中導(dǎo)致患者死亡的第二大原因，僅次于腦卒中[7]。癲癇猝死被定義為在良好的環(huán)境下突然發(fā)生的、意外的、有或無目擊者的情況下發(fā)生的不能解釋的死亡，有或無癲癇發(fā)作的證據(jù)且排除SE(癲癇發(fā)作時(shí)間超過30min或2次發(fā)作間期沒有恢復(fù)至正常)，非外傷性和非溺死性的死亡，死后尸檢未發(fā)現(xiàn)明確病因[10]。

有研究結(jié)果表明，癲癇患者發(fā)生猝死的概率是正常人的24倍[11]。癲癇猝死可以發(fā)生在任何年齡段，最常見于20～45歲的青年人，尤其對(duì)于幼年伴有癲癇發(fā)作史的患者，其猝死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的27倍[12]。也有研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者65歲以后猝死的發(fā)病率和死亡率明顯增加[13]。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，癲癇患者猝死的年發(fā)病率為12/10000，約占癲癇死亡總?cè)藬?shù)的一半[8]。現(xiàn)將癲癇猝死的高危因素總結(jié)如下。

1．癲癇發(fā)作類型：

幾乎所有癲癇猝死的相關(guān)研究都認(rèn)為，頻繁的強(qiáng)直陣攣發(fā)作有導(dǎo)致患者猝死的高風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于男性、幼時(shí)(<16歲)有過發(fā)作史、癲癇病程長(>15年)、合并有癥狀及智能障礙的癲癇患者[14,15]。其中，局灶或者全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(GTCS)是導(dǎo)致小兒和成人癲癇患者死亡的最常見原因[3]。此外，老年人由于特殊的生理狀況及多合并其他基礎(chǔ)疾病，更容易誘發(fā)急性癲癇發(fā)作和SE，存在發(fā)生癲癇猝死的高風(fēng)險(xiǎn)。由于癲癇發(fā)作是導(dǎo)致癲癇猝死最重要的危險(xiǎn)因素，因此，控制癲癇發(fā)作可明顯降低癲癇猝死的發(fā)生率，抗癲癇藥物是目前控制癲癇發(fā)作的首選方法，是減少癲癇發(fā)作和降低猝死的關(guān)鍵因素。

2．抗癲癇藥物：

不合理的選擇藥物或治療不當(dāng)會(huì)帶來危及生命的不良反應(yīng)，甚至有導(dǎo)致癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)，包括最常用的鈉通道阻滯劑抗癲癇藥物：卡馬西平、苯妥英鈉和拉莫三嗪?？R西平[16]是第一個(gè)被報(bào)道(1998年)可以增加癲癇猝死風(fēng)險(xiǎn)的抗癲癇藥物，拉莫三嗪可誘發(fā)嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇(severemyoclonicepilepsyininfancy；Dravet綜合征)[17]，而其不良反應(yīng)在與丙戊酸鈉合并用藥時(shí)更常見，可能與丙戊酸鈉可以通過競爭結(jié)合葡糖醛酸抑制拉莫三嗪的代謝有關(guān)，嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)癲癇猝死[18]。

此外，不遵醫(yī)囑頻繁調(diào)整藥物、停藥或減量及多藥物聯(lián)合應(yīng)用也是癲癇猝死發(fā)生的危險(xiǎn)因素[19]，具體機(jī)制可能與其誘發(fā)急性癲癇發(fā)作或SE有關(guān)。但也有研究認(rèn)為，除外GTCS頻率等多種混雜因素的影響后，抗癲癇藥物并不增加癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)[20,21]。目前，對(duì)于抗癲癇藥物是否直接導(dǎo)致癲癇猝死仍存在爭議，但有一點(diǎn)是明確的，未經(jīng)藥物治療的癲癇患者發(fā)生癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)更高[20]。

3．癲癇患者睡眠體位及監(jiān)護(hù)：

Devinsky等[3]發(fā)現(xiàn)86%的癲癇猝死病例中沒有目擊者，58%的癲癇猝死在睡眠中發(fā)生，而死亡患者多有夜間發(fā)作的病史。夜間發(fā)作被認(rèn)為是癲癇猝死的危險(xiǎn)因素，大部分癲癇猝死發(fā)生在無人監(jiān)護(hù)和俯臥位時(shí)的睡眠中。最近一項(xiàng)發(fā)表在Neurology雜志上的薈萃分析研究[22]，共報(bào)道了413例癲癇猝死病例，其中253例報(bào)道了死亡時(shí)的體位(俯臥、仰臥、側(cè)臥、坐位等)，其中73.3%的患者死亡時(shí)處于俯臥位。這可能與癲癇患者夜間常常缺乏有效監(jiān)護(hù)，發(fā)作后無法及時(shí)干預(yù)，發(fā)作時(shí)俯臥位容易導(dǎo)致患者窒息有關(guān)。此外，睡姿由俯臥位變?yōu)檠雠P位可以降低嬰兒猝死綜合征(suddeninfantdeathsyndrome)的發(fā)生[23]，監(jiān)護(hù)和睡眠監(jiān)測可以有效降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此建議癲癇患者避免俯臥位睡眠。兒童癲癇患者由于年齡小，夜間睡眠時(shí)多有家屬陪護(hù)，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒的異常情況且在發(fā)作后能夠得到細(xì)致的照顧，因而癲癇猝死的發(fā)生率較成人明顯降低。

4．基因缺失或突變：

有研究報(bào)道，在癲癇猝死患者中發(fā)現(xiàn)了至少9種基因突變，包括KCNA1、SCN1A、SCNSA、HCN2、PRRT2、KCNQ1、KCNH2、SCN5A和RYR2。相關(guān)的基因缺失或突變會(huì)導(dǎo)致癲癇患者發(fā)生癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)較普通人明顯增加，SCN1A基因突變導(dǎo)致Dravet綜合征的癲癇患兒(尤其1～3歲)比其他普通正常兒童發(fā)生癲癇猝死風(fēng)險(xiǎn)的高15倍[24]。也有研究表明，KCNQ1、KCNH2和SCN5A突變所致的長QT綜合征容易引起致命性心律失常，如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，甚至心室顫動(dòng)等[25,26]。此外，最新的多項(xiàng)研究結(jié)果提示，由DEPD5基因突變引起的局灶性癲癇較未發(fā)生基因突變的局灶性癲癇更容易誘發(fā)猝死[27,28]。近年有研究新發(fā)現(xiàn)了7個(gè)新的基因可能與癲癇猝死有關(guān)，包括：FBN1、HCN1、SCN4A和EFHC1等[29]。有研究通過外顯子序列和復(fù)制大樣本變異分析癲癇猝死的病例，發(fā)現(xiàn)在心臟和大腦有固定表達(dá)的的離子通道[27]。因此，這些基因缺失或突變可能是通過影響中樞或周圍神經(jīng)，導(dǎo)致呼吸、循環(huán)和自主神經(jīng)功能障礙的共同機(jī)制，誘發(fā)癲癇猝死的發(fā)生。

5．酒精：

酒精是導(dǎo)致癲癇患者發(fā)生癲癇猝死的危險(xiǎn)因素[30]，可能與急性酒精中毒和慢性酒精依賴者酒精戒斷階段引起的癲癇和癲癇發(fā)作的發(fā)病率增加有關(guān)[31]。最新的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在65例(79%)癲癇死亡患者的尸檢病理結(jié)果中，有2/3(44%～68%)無抗癲癇藥物中毒，而超過2/3(31%～70%)有酒精依賴病史[32]。

6．其他

另有研究表明，妊娠也是癲癇猝死的危險(xiǎn)因素之一[33]。同時(shí)，環(huán)境污染可能會(huì)引起心血管功能異常從而增加癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)[34]。此外，有報(bào)道稱長期吸煙可能與癲癇猝死密切相關(guān)，但吸煙或尼古丁吸入與癲癇猝死的直接關(guān)系還有待進(jìn)一步研究[17]。

(二)SE

SE是一種可以導(dǎo)致顯著并發(fā)癥和死亡的臨床急癥，因?yàn)殚L時(shí)間持續(xù)的癲癇發(fā)作可能是預(yù)示死亡的危險(xiǎn)信號(hào)，長時(shí)間的SE會(huì)導(dǎo)致腦水腫、心血管系統(tǒng)紊亂、自主神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)源性肺水腫，最新研究建議只要癲癇發(fā)作時(shí)間超過5min都應(yīng)該被當(dāng)作SE來處理[35]。有研究表明，SE的致死率高達(dá)50%，尤其當(dāng)合并有腦卒中、系統(tǒng)代謝疾病和其他合并癥時(shí)，致死率更高[36]。此外，長時(shí)間的癲癇發(fā)作，特別是GTCS時(shí)過度的肌肉活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致高熱、代謝性酸中毒、低血糖反應(yīng)和高鉀血癥，這些因素增加了對(duì)呼吸循環(huán)功能的抑制，若不及時(shí)治療，患者可因高熱、循環(huán)衰竭或神經(jīng)元毒性損害導(dǎo)致不可逆的腦損傷，從而產(chǎn)生高致殘率和死亡率。另外，最新研究發(fā)現(xiàn)，SE可以引起杏仁核激活，而受電刺激的杏仁核、大腦前額葉、島葉、顳極皮質(zhì)海馬等區(qū)域可以影響腦干呼吸循環(huán)控制中樞，導(dǎo)致患者心跳、呼吸驟停[30]。

因此，早期采取一定的干預(yù)措施，避免SE和及時(shí)控制SE發(fā)作是有效降低癲癇患者發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。

(三)抗癲癇藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)

(長期)服用抗癲癇藥物可因其嚴(yán)重的不良反應(yīng)導(dǎo)致患者死亡，如致死性心律失常、嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)[包括超敏反應(yīng)綜合征(hypersensitivitysyndrome,HSS)，Steven-Johnson綜合征(Steven-Johnsonsyndrome,SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(toxicepidermalnecrolysis,TEN)]、再生障礙性貧血和新生兒致畸等。在亞洲人群中，卡馬西平、拉莫三嗪和苯妥英鈉是最常引起SJS(67.8%)和TEN(43.6%)的抗癲癇藥?？拱d癇藥所致HSS和SJS/TEN的病死率分別為6.1%和7.7%[19]，其發(fā)生機(jī)制可能與患者肝臟中缺少環(huán)氧化物羥化酶(芳香類抗癲癇藥如卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英鈉通過肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝形成芳香氧化物，這些毒性活性介質(zhì)通過環(huán)氧化物羥化酶和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶代謝為非毒性代謝物。芳香物羥化酶缺陷可導(dǎo)致芳香類氧化物的積聚從而激發(fā)過敏反應(yīng))及基因缺失有關(guān)[37]。此外，抗癲癇藥物引起的長QT綜合征(longQTsyndrome)、Brugada綜合征和早期復(fù)極等心律異?？烧T發(fā)心跳驟停(尤其是具有鈉通道阻滯功能的抗癲癇藥物，卡馬西平和加巴噴丁導(dǎo)致心跳驟停的風(fēng)險(xiǎn)顯著)[38,39]。

因此，合理科學(xué)地選擇抗癲癇藥物可以有效預(yù)防抗癲癇藥物給患者帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

(四)合并潛在威脅生命的基礎(chǔ)疾病

癲癇患者經(jīng)常合并抑郁癥、狂躁癥和焦慮癥等心理精神疾病，這些心理精神疾病是導(dǎo)致癲癇患者自殺的高風(fēng)險(xiǎn)因素。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果提示，死于自殺、意外或者謀殺的癲癇患者中，75%有過精神癥狀，高達(dá)30%的癲癇患者合并有抑郁癥，其導(dǎo)致自殺的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的23倍，這可能與對(duì)癲癇患者抑郁癥的診斷和治療不夠重視及抑郁癥患者的依從性差有關(guān)[40]。有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生心跳驟停的癲癇患者中，約90%患者有潛在的心臟病，癲癇和心臟離子通道病(LQT綜合征、Brugada綜合征)共存的遺傳易患性可以誘發(fā)心源性猝死的發(fā)生[27,41]。

(五)意外事故

據(jù)統(tǒng)計(jì)，成人癲癇患者發(fā)生的意外死亡占癲癇總死亡的5.9%[42]，癲癇發(fā)作顯著增加了患者發(fā)生意外的風(fēng)險(xiǎn)，如高空墜落、燒傷、交通事故和溺水等。有研究報(bào)道，除外交通事故，癲癇患者發(fā)生致命性意外事故的風(fēng)險(xiǎn)為正常人的24倍[40]。癲癇發(fā)作若發(fā)生在擁擠的街道或者騎自行車時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致患者立即死亡。溺水是癲癇患者死亡的高危風(fēng)險(xiǎn)因素，如患者在游泳池、浴缸中發(fā)作溺水身亡[43]，癲癇患者合并智力障礙發(fā)生溺水的風(fēng)險(xiǎn)是普通人的26倍[44]。因此，活動(dòng)性癲癇患者應(yīng)被告知存在致命性事故的風(fēng)險(xiǎn)并做好相關(guān)防護(hù)措施。

綜上所述，癲癇相關(guān)死亡的危險(xiǎn)因素有癲癇猝死、SE、抗癲癇藥物、合并潛在威脅生命的基礎(chǔ)疾病、意外傷害及事故等。除外上述危險(xiǎn)因素，暴力、其他不明原因等也是導(dǎo)致癲癇患者死亡的可能的危險(xiǎn)因素。

三、治療與預(yù)防

抗癲癇藥物仍然是治療和預(yù)防癲癇發(fā)作的基石，迄今為止的大多數(shù)研究表明，抗癲癇藥物是減少癲癇相關(guān)發(fā)作和降低早死發(fā)生率的關(guān)鍵。此外，加強(qiáng)患者及其家屬的宣傳教育、保持健康的生活方式、減輕患者的心理負(fù)擔(dān)、養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣和必要時(shí)手術(shù)治療[癲癇病灶切除、腦深部電刺激術(shù)(DBS)、迷走神經(jīng)刺激術(shù)(vagusnervestimulation，VNS)等]可以有效預(yù)防癲癇發(fā)作，降低其發(fā)病率和死亡率。

另外，神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)努力構(gòu)建癲癇猝死的完整知識(shí)體系(主要包括癲癇猝死的定義、發(fā)病率、危險(xiǎn)因素、治療與預(yù)防、患者及其家屬的宣傳教育等相關(guān)知識(shí))。研究發(fā)現(xiàn)，82.8%的北美(美國和加拿大)神經(jīng)科醫(yī)生缺乏對(duì)癲癇猝死的完整知識(shí)體系，只有不到6.8%的患者被告知過存在猝死的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，11.6%的神經(jīng)科醫(yī)生從來沒有與患者提及癲癇猝死[45]。

最近有研究發(fā)現(xiàn)，腦干神經(jīng)遞質(zhì)(神經(jīng)末梢釋放的特殊化學(xué)物質(zhì)，能作用于支配的神經(jīng)元或效應(yīng)細(xì)胞膜上的受體，從而完成信息傳遞功能)和調(diào)質(zhì)(調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前的釋放及突觸后細(xì)胞的興奮性，調(diào)節(jié)突觸后細(xì)胞對(duì)遞質(zhì)的反應(yīng))與猝死有很大的關(guān)聯(lián)。該研究指出通過調(diào)節(jié)中樞5-羥色胺、γ-氨基丁酸、血清素、腺苷或者其他腦干神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)水平可能可以有效預(yù)防癲癇猝死的發(fā)生，但具體機(jī)制仍不明確[12]。

對(duì)于合并有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等心臟基礎(chǔ)疾病的癲癇患者，抗癲癇藥物的選擇應(yīng)慎重，特別是鈉通道阻滯劑類抗癲癇藥有較高誘發(fā)心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)[26]。此外，發(fā)作期心臟停搏是癲癇猝死的潛在因素，對(duì)此類患者進(jìn)行心電圖監(jiān)測并安裝起搏器可能預(yù)防癲癇猝死的發(fā)生。另外，避免有害的生活習(xí)慣如長期吸煙、飲酒、濫用藥物及剝奪睡眠也是有效的預(yù)防癲癇死亡風(fēng)險(xiǎn)的手段。

四、總結(jié)

綜上所述，癲癇相關(guān)死亡的危險(xiǎn)因素有癲癇猝死、SE、抗癲癇藥物、合并潛在威脅生命的基礎(chǔ)疾病、意外傷害及事故等。除外上述危險(xiǎn)因素，暴力、其他不明原因等也是導(dǎo)致癲癇患者死亡的可能危險(xiǎn)因素。當(dāng)前抗癲癇藥物仍然是治療和預(yù)防癲癇相關(guān)死亡的首選手段，另外，保持健康的生活方式，減輕患者的心理負(fù)擔(dān)，新興的治療手段(VNS、DBS、腦干神經(jīng)遞質(zhì)治療等)及必要時(shí)一定的手術(shù)治療方案等也是預(yù)防癲癇相關(guān)死亡重要的手段。由于目前對(duì)于癲癇發(fā)作的病因仍不明確，導(dǎo)致對(duì)癲癇患者的預(yù)防和治療仍困難重重。但隨著對(duì)癲癇本質(zhì)的探尋，對(duì)腦功能網(wǎng)絡(luò)變化的認(rèn)識(shí)，對(duì)于癲癇相關(guān)死亡的預(yù)防與治療將迎來嶄新的未來。