早在100多年前青少年肌陣攣(Juvenilemyoclonicepilepsy，JME)的臨床特征就已經(jīng)被瑞典醫(yī)生Herpin所描述，雖然診斷該病的臨床和電生理特征已相對(duì)明確，但有研究表明JME從首次發(fā)作到正確診斷平均延誤時(shí)間為8年，而且病情預(yù)后也根據(jù)臨床表現(xiàn)不同、臨床醫(yī)生綜合治療方案的不同有好壞之分。同時(shí)，隨著對(duì)JME臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后研究的不斷深入，其表現(xiàn)型的異質(zhì)性也給我們帶來(lái)更多的困惑。

國(guó)外已有較多大樣本的臨床研究，對(duì)JME的臨床特點(diǎn)和治療及預(yù)后進(jìn)行歸納總結(jié)，但國(guó)內(nèi)關(guān)于本病臨床研究很少。我們總結(jié)2001年7月-2014年9月宣武醫(yī)院門(mén)診就診的JME患者臨床及電生理特點(diǎn)、治療及預(yù)后，以期有進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)并指導(dǎo)臨床診療和疾病長(zhǎng)期管理。

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資料與方法

臨床資料

參考1989年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟對(duì)JME特征的描述和最新的JME診斷專(zhuān)家共識(shí)。收集我院2001年7月-2014年9月門(mén)診就診的JME患者的病歷資料，包括病史、電生理資料、影像資料、治療方案，隨訪(fǎng)患者癲癇的控制情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件統(tǒng)計(jì)患者發(fā)病年齡、發(fā)作類(lèi)型組合、發(fā)作誘因、腦電圖(EEG)特征；分析聯(lián)合使用抗癲癇藥物(AEDs)患者與EEG慢波之間有無(wú)相關(guān)性；比較不同AEDs對(duì)不同發(fā)作形式的控制效果?；颊逧EG特點(diǎn)結(jié)果分析采用校正χ2檢驗(yàn)，緩解率的比較采用Fisher確切概率法，P值<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

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結(jié)果

臨床特點(diǎn)

共收集101例JME患者，其中男55例，女46例，男女比例為1.2:1。發(fā)病年齡3~29歲，平均(12.69&plusmn;4.44)歲，見(jiàn)表1。

（表1）

患者的發(fā)作類(lèi)型和發(fā)作類(lèi)型組合，見(jiàn)表2。統(tǒng)計(jì)101例患者癲癇發(fā)作的誘發(fā)因素：光刺激15例(14.85%)，睡眠剝奪17例(16.83%)，勞累8例(7.92%)，壓力5例(5.00%)，其余56例未追問(wèn)到明顯誘因。101例患者有25例(24.75%)發(fā)作主要集中在醒后，7例(6.93%)睡眠中易發(fā)作，其余69例發(fā)作無(wú)時(shí)間規(guī)律。

（表2）

101例患者既往有熱性驚厥10例(9.90%)。合并其他疾病有蛛網(wǎng)膜囊腫術(shù)后2例，腦炎、頭外傷、顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形、Fahr病、硬皮病各1例。101例患者中10例(9.90%)有特發(fā)性癲癇家族史。

腦電圖

EEG表現(xiàn)形式多種多樣，91例(96.81%)可見(jiàn)到全導(dǎo)多棘慢復(fù)合波(Polyspikeandwaves,PSW)、棘慢波(Spikeandwave,SW)和(或)廣泛的尖波放電(sharp)，19例(20.21%)可見(jiàn)在全導(dǎo)放電的基礎(chǔ)上出現(xiàn)局灶慢波(Focalslowwave,FS)或者廣泛高幅慢波(Generalslowwave,GS)，3例(3.19%)無(wú)全導(dǎo)棘慢波或多棘慢波，只出現(xiàn)局灶慢波或者廣泛高幅慢波。統(tǒng)計(jì)有完整資料EEG資料的94例患者EEG結(jié)果見(jiàn)表3。

（表3）

影像學(xué)檢查

82例患者行影像學(xué)檢查，67例(81.70%)影像學(xué)檢查正常，15例(18.29%)有異常。異常表現(xiàn)分別為：一側(cè)海馬信號(hào)或體積異常5例，皮層下點(diǎn)狀異常信號(hào)或局部異常3例，一側(cè)顳角略增大2例，側(cè)腦室旁腦白質(zhì)變性2例，右顳極蛛網(wǎng)膜囊腫1例，雙側(cè)基底節(jié)異常信號(hào)1例，左額異常1例。

治療及預(yù)后

101例患者中，11例未服藥；90例藥物控制發(fā)作，其中9例(10.00%)聯(lián)合用藥控制發(fā)作者，聯(lián)用2種藥物患者7例，聯(lián)用3種藥物患者2例。對(duì)聯(lián)合用藥患者進(jìn)一步臨床特點(diǎn)分析，9例中合并熱性驚厥、合并Fahr各1例，有特發(fā)性癲癇家族史3例，影像學(xué)異常2例，另2例無(wú)特殊。

分析9例聯(lián)合用藥患者與EEG慢波之間有無(wú)關(guān)聯(lián)性。有完整EEG資料的94例患者中，3例EEG僅有局灶慢波或全導(dǎo)高幅慢波的患者與聯(lián)合用藥患者EEG相比缺少?gòu)V泛PSW或SW或sharp的共性，因此從研究樣本中剔除。按照EEG有無(wú)慢波和是否聯(lián)合用藥將患者分組。EEG有慢波的患者共19例，其中聯(lián)合用藥4例(21.05%)。EEG無(wú)慢波的患者共82例，其中聯(lián)合用藥5例(6.94%)。比較EEG有無(wú)慢波的兩組患者聯(lián)合用藥患者所占比例，兩者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表4。

（表4）

本組獲隨訪(fǎng)45例患者，56例患者因更換聯(lián)系方式失訪(fǎng)。從中篩選出就診我院門(mén)診5個(gè)月以后(平均24.29±18.39個(gè)月)，仍持續(xù)服用單一藥物患者36例。依據(jù)發(fā)作頻率減少<50%為無(wú)效，>50%為減輕，100%為緩解，分析療效結(jié)果見(jiàn)表5。比較左乙拉西坦和丙戊酸對(duì)肌陣攣的緩解率，兩者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。用同樣的方法比較這兩種藥物對(duì)全面強(qiáng)直陣攣的緩解率，兩者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

（表5）

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討論

JME是一種常見(jiàn)的特發(fā)性全面性癲癇綜合征，占所有癲癇5%～10%，在特發(fā)性全面性癲癇中占18%。根據(jù)最新的專(zhuān)家共識(shí)，符合以下條件應(yīng)考慮JME：①不伴意識(shí)喪失的肌陣攣，主要發(fā)生在醒后；②發(fā)作間期EEG全導(dǎo)棘慢或多棘慢放電；③發(fā)病年齡在6~25歲之間。值得一提的是，本研究中15例(18.29%)患者有影像學(xué)異常，但是對(duì)于符合以上特點(diǎn)的患者即使有影像學(xué)異?；蛘咂渌o助檢查可檢測(cè)到的腦部異常，也并不妨礙JME的診斷。

JME發(fā)病年齡范圍為8～26歲，更寬泛甚至到2～40歲，但主要集中在12～18歲。本組患者發(fā)病年齡范圍3～29歲，平均(12.69±4.44)歲，符合既往的流行病調(diào)查結(jié)果。約有5%～10%患者有熱性驚厥史，本組有熱性驚厥史的患者占9.90%。全面強(qiáng)直陣攣的平均發(fā)病年齡(14.46±4.77歲)較肌陣攣(13.95±4.28歲)延遲1年，與文獻(xiàn)報(bào)道的1.3~3.3年相比稍提前。

肌陣攣(MJ)是JME診斷必須條件，根據(jù)發(fā)作類(lèi)型組合，我們將JME分為4種亞型：MJ(11.88%)、MJ+全面強(qiáng)直陣攣(GTCS)(75.24%)、MJ+GTCS+失神發(fā)作(Abs)(11.88%)、MJ+Abs(1.00%)。文獻(xiàn)報(bào)道80%~95%患者有GTCS發(fā)作，少數(shù)可以是JME的首發(fā)癥狀。本組調(diào)查GTCS的發(fā)生率為88.12%，符合既往報(bào)道。一項(xiàng)257例JME患者隨訪(fǎng)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，18%患者是由兒童失神癲癇(Childrenabsenceepilepsy，CAE)演變成的JME，這種類(lèi)型JME藥物控制發(fā)作完全緩解率僅為3%，遠(yuǎn)低于不伴CAE的JME(56%~63%)。有報(bào)道MJ+GTCS+Abs這種發(fā)作類(lèi)型組合可占CAE/JME患者總數(shù)的97%。本組研究發(fā)現(xiàn)MJ+GTCS+Abs占患者總數(shù)的11.88%，但很少有患者能追問(wèn)出既往CAE的病史，進(jìn)一步區(qū)分CAE演化來(lái)的JME較為困難，確定有以上3種類(lèi)型發(fā)作的患者應(yīng)重點(diǎn)隨訪(fǎng)，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物控制不佳的患者。Abs是預(yù)后不良的臨床標(biāo)記，本組調(diào)查中12.87%患者有Abs，符合文獻(xiàn)報(bào)道為10%~18%。有報(bào)道長(zhǎng)程視頻腦電監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)38%患者有Abs，長(zhǎng)程視頻腦電監(jiān)測(cè)可以檢出被患者及家屬忽視的Abs，利于預(yù)后評(píng)估。

JME間期EEG特征性廣泛SW或PSW是診斷的重要依據(jù)，本組研究出現(xiàn)廣泛PSW、SW或尖波患者占96.81%，其中伴有局灶異?；驈V泛慢波的占20.21%，只有局灶異常伴或不伴廣泛慢波的占3.19%。根據(jù)既往研究，特征性PSW、SW在75%～85%的患者中出現(xiàn)，另有27%的患者間期EEG是正常的，局灶異常出現(xiàn)率為6～40%。既往研究提示EEG局灶異常提示JME患者的發(fā)作藥物控制不佳。我們分析了聯(lián)合用藥與EEG上局灶慢波有無(wú)相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)EEG有慢波的患者與無(wú)慢波患者的聯(lián)合用藥發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與樣本數(shù)太少有關(guān)，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

本臨床研究比較了各種AEDs對(duì)發(fā)作的控制情況，丙戊酸對(duì)各種類(lèi)型發(fā)作的緩解率最高。左乙拉西坦對(duì)3種類(lèi)型的發(fā)作都有一定作用，比較丙戊酸和左乙拉西坦對(duì)MJ、GTCS的緩解率，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。拉莫三嗪、托吡酯樣本量過(guò)少，不具有說(shuō)服力。既往研究報(bào)道丙戊酸對(duì)JME的控制率最高達(dá)90%，丙戊酸對(duì)JME的療效是肯定的，作為治療的一線(xiàn)用藥。目前并無(wú)其他研究比較丙戊酸與左乙拉西坦對(duì)JME各種發(fā)作療效的差異，本研究發(fā)現(xiàn)兩者在對(duì)MJ和GTCS的緩解率相當(dāng)，可以作為丙戊酸之外的選擇。但是本研究的樣本量較少，需擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證上述結(jié)論。對(duì)于不能耐受丙戊酸或丙戊酸無(wú)效者，拉莫三嗪也可作為替代，有報(bào)道拉莫三嗪和丙戊酸療效相當(dāng)且耐受性更佳。另外，也可根據(jù)其發(fā)作特點(diǎn)選擇合適的藥物治療，丙戊酸對(duì)3種發(fā)作均有良好效果，拉莫三嗪對(duì)不伴GTCS的JME效果好，左乙拉西坦對(duì)MJ突出的患者效果好。有報(bào)道稱(chēng)托吡酯療效甚至優(yōu)于丙戊酸，尤其對(duì)控制GTCS，但其耐受性不及丙戊酸和拉莫三嗪，故只作為一線(xiàn)治療失敗后的選擇或者輔助用藥。

JME的發(fā)作有明顯時(shí)間依賴(lài)性，其癇樣放電集中在晨起和傍晚，MJ和GTCS也集中在晨起后0.5到1.5h內(nèi)。相關(guān)睡眠研究發(fā)現(xiàn)，JEM患者多有夜間失眠，白天嗜睡現(xiàn)象。眾多誘因當(dāng)中，疲勞、睡眠剝奪為首要的誘發(fā)因素，占70%~80%，本研究中首要的誘發(fā)因素也是睡眠剝奪(16.8%)，因此對(duì)JME患者睡眠的管理可能會(huì)影響藥物的控制效果。癲癇控制情況的影響因素還有，患者的依從性、合并疾病的管理、酒精和煙草的使用等。正確的診斷和良好的藥物反應(yīng)并不意味著良好的發(fā)作控制效果，JME可能是一種終身疾病，對(duì)于患者生活的管理也是治療的一部分。

JME有高度表現(xiàn)型異質(zhì)性，掌握其臨床特點(diǎn)有利于臨床醫(yī)生及時(shí)作出正確診斷。明確診斷并不意味著JME患者都能得到最優(yōu)的治療。JME的預(yù)后與發(fā)作類(lèi)型、EEG表現(xiàn)、合并疾病和對(duì)藥物反應(yīng)等多種因素相關(guān)。丙戊酸是JME患者的首選藥物，左乙拉西坦、拉莫三嗪可作為丙戊酸之外的治療選擇。臨床醫(yī)生應(yīng)全面了解JME患者臨床表現(xiàn)、電生理特點(diǎn)、藥物反應(yīng)、誘因、生活習(xí)慣等諸多因素，制定個(gè)體化治療方案。