良性顳葉癲癇(benigntemporallobeepilepsy，BTLE)是指服用或未服用抗癲癇藥物下長(zhǎng)期無(wú)發(fā)作的一類顳葉癲癇，一般定義為至少1-2年無(wú)發(fā)作。目前人們多關(guān)注藥物難治性顳葉癲癇(RTLE)，對(duì)BTLE的研究較少，且以往研究對(duì)BTLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在一定差異，這導(dǎo)致人們對(duì)BTLE認(rèn)識(shí)不夠深入。近年來(lái)已有越來(lái)越多的研究證明部分顳葉癲癇患者對(duì)藥物反應(yīng)良好，我們就BTLE的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在增進(jìn)人們對(duì)它的認(rèn)識(shí)。

一、流行病學(xué)與病因?qū)W

顳葉癲癇的診斷不僅依靠臨床表現(xiàn)，還需要結(jié)合視頻腦電圖和影像學(xué)檢查結(jié)果。因此基于社區(qū)人群的大樣本流行病學(xué)研究難以開展；而在綜合醫(yī)院癲癇中心確診的顳葉癲癇則絕大多數(shù)為RTLE。BTLE在顳葉癲癇中所占比例在不同研究和人群中差異較大。一項(xiàng)基于社區(qū)人群的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)43例顳葉癲癇中20例(46.5％)患者在最近2年無(wú)癲癇發(fā)作，而近期一項(xiàng)綜合醫(yī)院的前瞻性隊(duì)列研究報(bào)道28.9％的顳葉癲癇為BTLE，可見BTLE是顳葉癲癇中不可忽視的一部分。Serrano-Castro等基于MRl分析了不同病因的顳葉癲癇對(duì)藥物的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)其藥物難治性比例從高到低依次為雙重病理(100.0％)、海馬硬化(77.3％)、腫瘤

(75.0％)、皮質(zhì)發(fā)育障礙(62.5％)、血管畸形(36.3％)、MRI陰性(34.3％)、腦穿通畸形(12.5％)。因此，病因是影響顳葉癲癇藥物治療預(yù)后的重要因素，相較于MRI上存在病灶的患者，MRI陰性者對(duì)藥物反應(yīng)更好。BTLE患者中54.3％～56.2％為MRI陰性，8.7％一13.8％的患者伴隨海馬硬化；RTLE中27.7％-34.5％的患者為MRI陰性，38.6％一47.8％的患者伴隨海馬硬化。BTLE與RTLE不僅在病因?qū)W上組成不同，其癲癇起源部位也存在差異。30.4％的BTLE起源于內(nèi)側(cè)顳葉，67.4％起源于新皮質(zhì)；在RTLE中則有62.8％起源于內(nèi)側(cè)顳葉，32.7％起源于新皮質(zhì)。Aguglia等報(bào)道在104例MRI陰性或伴隨海馬硬化的成人顳葉癲癇患者中，BTLE患者的癲癇或熱性驚厥家族史比例(37.2％)顯著高于RTLE患者(10.0％)。Lindsay等報(bào)道在伴隨熱性驚厥的顳葉癲癇患兒中，82.3％的BTLE患兒存在癲癇或熱性驚厥家族史，顯著高于RTLE患兒(31.0％)。此外，Berkovic等和Gambardella等報(bào)道了一類特殊的家族性顳葉癲癇，其臨床特點(diǎn)(起病遲、癥狀輕、MRI陰性和對(duì)藥物反應(yīng)良好)與BTLE相似。上述研究結(jié)果提示，具有遺傳傾向的顳葉癲癇藥物治療后緩解的可能性更高，遺傳因素有可能在BTLE患者的發(fā)病中起到一定作用。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分家族性顳葉癲癇患者伴隨海馬硬化，對(duì)藥物反應(yīng)不佳，提示家族性顳葉癲癇是一組異質(zhì)性疾病，可能具有復(fù)雜的遺傳機(jī)制。BTLE、家族性顳葉癲癇和遺傳之間的關(guān)系還需進(jìn)一步的研究進(jìn)行深入探討。

二、臨床表現(xiàn)與特征

BTLE患者通常在青年或成人期起病，發(fā)病年齡顯著晚于RTLE患者，在伴隨海馬硬化的成人顳葉癲癇心和兒童顳葉癲癇中亦發(fā)現(xiàn)BTLE患者較RTLE患者發(fā)病年齡更晚。盡管BTLE患者存在癲癇或熱性驚厥家族史的比例較RTLE高，但BTLE患者本身的熱性驚厥發(fā)生率顯著低于RTLE患者拉。先兆發(fā)作是BTLE發(fā)作期的主要表現(xiàn)，部分患者僅表現(xiàn)為先兆發(fā)作。內(nèi)臟感覺性先兆(如胃氣上升感)是最常見的先兆，也有部分患者表現(xiàn)為恐懼感、結(jié)構(gòu)性幻覺、嗅幻覺、似曾相識(shí)感、舊事如新感、夢(mèng)樣狀態(tài)或眩暈等。BTLE中自動(dòng)癥的發(fā)生率顯著低于RTLE，其中以消化道和手部自動(dòng)癥最為常見。復(fù)雜部分性發(fā)作、繼發(fā)性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)在BTLE中的發(fā)生率均顯著低于RTLE，但也有研究報(bào)道稱差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也可能是由于樣本量較小所致。BTLE患者治療前的癲癇發(fā)作頻率顯著低于RTLE患者，相比于RTLE(55.3％)，僅有11.8％的BTLE患者治療前發(fā)作頻率超過每月10次。在癲癇共患病方面，BTLE患者智力受損的發(fā)生率顯著低于RTLE患者；其癲癇相關(guān)情緒障礙如抑郁和焦慮的發(fā)生率為28.3％～30.2％，而RTLE患者為36.3％～50.0％，但兩組間差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢夿TLE的發(fā)作嚴(yán)重程度及腦功能障礙程度均較RTLE輕。

三、腦電圖與影像學(xué)

在常規(guī)頭皮腦電圖中，46.2％～76.7％的BTLE患者存在發(fā)作間期異常，如背景節(jié)律異常、顳區(qū)棘波或尖波、顳區(qū)間歇性節(jié)律性δ活動(dòng)、發(fā)作間期癇樣放電等，其出現(xiàn)率顯著低于RTLE。在伴隨單側(cè)海馬硬化的BTLE患者中，67.6％的患者腦電異常位于海馬硬化同側(cè)，11.8％位于對(duì)側(cè)，20.6％為雙側(cè)異常。伴隨海馬硬化常預(yù)示著顳葉癲癇出現(xiàn)耐藥，然而并非所有伴隨海馬硬化的顳葉癲癇均

耐藥。Labate等報(bào)道在101例MRI陰性或伴隨海馬硬化的BTLE患者中，39例(38．6％)患者M(jìn)RI上存在單側(cè)海馬硬化，這些伴隨海馬硬化的患者中有43.6％既有海馬萎縮又伴T：像和FLAIR像異常高信號(hào)，38.5％僅有海馬萎縮，17.9％僅有海馬異常信號(hào)。在伴隨海馬硬化的顳葉癲癇中，BTLE患者M(jìn)RI上同側(cè)顳葉白質(zhì)信號(hào)異常(T2像和FLAIR像異常高信號(hào))的發(fā)生率低于RTLE。這種顳葉白質(zhì)異常在疾病早期即存在，其發(fā)生可能與白質(zhì)纖維發(fā)育過程中受早期腦損害(如熱性驚厥、腦炎等)影響導(dǎo)致髓鞘形成障礙有關(guān)，而非癲癇反復(fù)發(fā)作所致。顳葉白質(zhì)異常可能與海馬硬化協(xié)同，在致癇網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮了重要作用，可作為預(yù)測(cè)顳葉癲癇出現(xiàn)藥物抵抗的影像學(xué)標(biāo)志之一。

四、顳葉癲癇耐藥機(jī)制

癲癇耐藥機(jī)制的假說(shuō)目前主要有3種：(1)多藥轉(zhuǎn)運(yùn)體假說(shuō)：難治性癲癇患者血腦屏障中的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(如P糖蛋白)表達(dá)上升，過表達(dá)的轉(zhuǎn)運(yùn)體將抗癲癇藥物加速排出，使腦內(nèi)致癇區(qū)藥物濃度不足，導(dǎo)致耐藥。Aronica等發(fā)現(xiàn)在RTLE患者的海馬病理標(biāo)本中，包括P糖蛋白在內(nèi)的多藥耐藥相關(guān)蛋白含量較正常對(duì)照顯著升高。Feldmann等通過PET發(fā)現(xiàn)RTLE患者同側(cè)杏仁核，雙側(cè)海馬旁回、梭狀回、

顳中回和顳下回的P糖蛋白活性較BTLE和正常對(duì)照顯著升高。這些研究結(jié)果提示包括P糖蛋白在內(nèi)的多藥轉(zhuǎn)運(yùn)體過表達(dá)可能與顳葉癲癇的耐藥有關(guān)。但Bankstahl等發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作本身亦能使血腦屏障中P糖蛋白過表達(dá)，因此P糖蛋白過表達(dá)是癲癇耐藥的原因還是后果目前尚不明確。(2)藥物靶點(diǎn)假說(shuō)：認(rèn)為腦內(nèi)致癇區(qū)中抗癲癇藥物作用靶點(diǎn)發(fā)生改變，導(dǎo)致致癇區(qū)對(duì)藥物敏感度下降而引起癲癇耐藥。在耐藥性顳葉癲癇大鼠的海馬組織中，GABA受體表達(dá)較藥物敏感大鼠顯著減少，調(diào)控GABA受體表達(dá)的環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)原件結(jié)合蛋白和磷酸化環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)原件結(jié)合蛋白表達(dá)顯著升高。Remy等利用膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)RTLE患者海馬中的電壓門控鈉離子通道對(duì)卡馬西平的敏感度完全喪失，提示藥物靶點(diǎn)敏感度的下降可能是顳葉癲癇對(duì)卡馬西平耐藥的原因。但目前尚缺乏RTLE對(duì)其他抗癲癇藥物敏感度下降的機(jī)制研究，該假說(shuō)也不能解釋同一患者對(duì)多種藥物抵抗的原因。(3)內(nèi)在嚴(yán)重程度假說(shuō)：認(rèn)為癲癇本身的嚴(yán)重程度決定了其對(duì)藥物的反應(yīng)，RTLE癥狀和腦功能受損均較BTLE嚴(yán)重，所以耐藥。該假說(shuō)主要基于

臨床研究結(jié)果，缺乏相關(guān)分子機(jī)制證據(jù)的支持，且不能解釋部分發(fā)作頻繁的患者對(duì)藥物反應(yīng)良好以及一些起初對(duì)藥物反應(yīng)良好的患者后期出現(xiàn)耐藥的情況。上述3種假說(shuō)在一定程度上解釋了顳葉癲癇的耐藥機(jī)制，但均有不同程度的缺陷，癲癇耐藥可能存在多種不同機(jī)制，未來(lái)還需進(jìn)一步研究。

五、診斷治療及預(yù)后

由于抽搐性發(fā)作少見，臨床醫(yī)師對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，BTLE在起病初期常被誤診。超過50％的BTLE患者曾被誤診為其他疾病，如驚恐發(fā)作、胃腸功能紊亂、暈厥發(fā)作、缺血性心臟病等，這些患者通常在慣常發(fā)作頻率增加或出現(xiàn)抽搐性發(fā)作時(shí)才轉(zhuǎn)診至神經(jīng)科，平均確診時(shí)間需10.5年。52.2％的BTLE患者對(duì)第1個(gè)抗癲癇藥物反應(yīng)良好，其有效率顯著高于RTLE(7.1％)。約90％的BTLE患者單藥治療即可控制發(fā)作，且低劑量就能有效控制發(fā)作，最常用的藥物為卡馬西平和奧卡西平，其他抗癲癇藥物如苯妥英鈉、丙戊酸鈉和巴比妥類等同樣有效。Spooner等報(bào)道19例BTLE患兒在停藥至少5年后均未復(fù)發(fā)，但Alqassmi等報(bào)

道3例成人BTLE患者停藥后均在1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，因此，BTLE患者能否停藥及何時(shí)停藥尚需進(jìn)一步研究。

值得注意的是，部分RTLE患者藥物治療后存在早期緩解階段。French等一¨報(bào)道22％的難治性顳葉內(nèi)側(cè)癲癇手術(shù)患者術(shù)前曾存在超過1年無(wú)發(fā)作的緩解階段，平均長(zhǎng)達(dá)5.9年。近期一項(xiàng)關(guān)于良性顳葉內(nèi)側(cè)癲癇的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在平均隨訪12.2年后，24.7％的良性顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者轉(zhuǎn)變?yōu)殡y治性癲癇，生存分析表明平均每年每100例中有2例良性顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者轉(zhuǎn)變?yōu)殡y治陛癲癇，但在不伴海馬硬化的亞組中轉(zhuǎn)變?yōu)殡y治性癲癇的僅為0.8例。因此，針對(duì)顳葉癲癇藥物治療預(yù)后的研究應(yīng)隨訪足夠長(zhǎng)的時(shí)間，大部分BTLE患者能保持長(zhǎng)期無(wú)復(fù)發(fā)，BTLE并不等同于難治性癲癇發(fā)生前的緩解狀態(tài)。

六、總結(jié)與展望

顳葉癲癇是一類異質(zhì)性疾病，BTLE是其中癥狀學(xué)表現(xiàn)最輕的一種形式。相比于RTLE，BTLE患者起病年齡晚，熱性驚厥史少見，癲癇和熱性驚厥家族史較為常見，癥狀和腦功能損害較輕，MRI和腦電圖異常的發(fā)生率更低，對(duì)抗癲癇藥物反應(yīng)良好，通常小劑量單藥治療就能控制發(fā)作。對(duì)BTLE的深入研究有助于揭示顳葉癲癇發(fā)生藥物抵抗的機(jī)制、建立顳葉癲癇藥物治療預(yù)后的預(yù)測(cè)模型，并有助于早期識(shí)別RTLE患者并制定手術(shù)計(jì)劃。