卒中后在老年人群中是導(dǎo)致癲癇發(fā)作的最常見病因[1]。文獻(xiàn)報(bào)道卒中后癲癇的發(fā)生率約3%~30%[2]。卒中后癲癇帶來的疾病負(fù)擔(dān)是巨大的，研究發(fā)現(xiàn)卒中后癲癇發(fā)作預(yù)示著較差的臨床結(jié)局；增加了患者在卒中急性期院內(nèi)的殘疾率和死亡率，不同程度影響著患者的預(yù)后[3-5]。長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，即使在卒中后生存下來的患者中，癲癇發(fā)作同樣可能加重患者的神經(jīng)功能惡化，導(dǎo)致肢體殘疾，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[6]。

　　目前，對(duì)于卒中后癲癇的原始研究相對(duì)缺乏，多數(shù)研究主要針對(duì)卒中后癲癇使用抗癲癇藥物(AEDs)治療療效進(jìn)行了報(bào)道[7-11]，僅少數(shù)研究探討了影響卒中后癲癇復(fù)發(fā)的預(yù)測因素[12]。我們通過對(duì)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性卒中后伴癲癇發(fā)作的患者進(jìn)行回顧性調(diào)查研究，擬分析卒中后癲癇再發(fā)的影響因素，為臨床治療與干預(yù)提供更多研究證據(jù)。

　　1資料與方法

　　1.1研究對(duì)象

　　研究對(duì)象來自2010年1月-2016年4月在四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性卒中患者，所有患者在住院期間或臨床隨訪中按照國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)的癲癇分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為卒中后癲癇發(fā)作。試驗(yàn)獲得入選患者的書面或口頭知情同意，本研究獲得四川大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

　　研究納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性缺血性卒中或既往缺血性卒中病史；②住院期間或臨床隨訪中出現(xiàn)至少1次以上癲癇發(fā)作；③卒中發(fā)病前無癲癇發(fā)作病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他可以導(dǎo)致癲癇發(fā)作的病因，如腦出血、腦炎、顱內(nèi)腫瘤、靜脈竇血栓、既往嚴(yán)重頭部外傷史等；②卒中后接受外科手術(shù)治療患者；③住院、隨訪期間死亡或失訪者。

　　癲癇分類標(biāo)準(zhǔn)：參照ILAE癲癇發(fā)作分為：①部分發(fā)作；②全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作；③未能分類的發(fā)作。

　　1.2研究方法

　　1.2.1患者的資料收集

　　由臨床醫(yī)生詢問患者本人和(或)監(jiān)護(hù)人并記錄。采集的信息包括：①基本資料：年齡、性別、卒中嚴(yán)重程度(NIHStrokeScale,NIHSS評(píng)分)、卒中病因分型(Trialoforg10172inacutestroketreatment,TOAST)、卒中危險(xiǎn)因素、出血轉(zhuǎn)化、改良Rankin量表(modifiedRankinScale，mRS)等；②癲癇相關(guān)資料：卒中至癲癇發(fā)作的時(shí)間、已發(fā)作次數(shù)、發(fā)作類型、腦梗死病灶位置[頭部核磁共振成像(MRI)或計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)]，以及AEDs使用情況等。

　　1.2.2結(jié)局指標(biāo)的判定

　　癲癇再發(fā)的定義指是從基線(首次隨訪時(shí)間)開始到最后一次隨訪時(shí)間期間，癲癇再次發(fā)作至少1次以上。卒中復(fù)發(fā)的定義是任何類型(缺血性/出血性)卒中的復(fù)發(fā)并由頭部CT或MRI予以證實(shí)。

　　1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

　　采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)型數(shù)據(jù)以均數(shù)&plusmn;標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(四分位數(shù)，IQR)表示，分類數(shù)據(jù)采用構(gòu)成比表示。連續(xù)型數(shù)據(jù)組間比較，正態(tài)分布資料采用兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析進(jìn)行分析；分類數(shù)據(jù)組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將可能與癲癇再發(fā)有關(guān)的變量以及單因素分析中的變量(P<0.2)納入Logistic多因素回歸模型進(jìn)行分析，篩選與預(yù)后有關(guān)的影響因素，以P值<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　2結(jié)果

　　2.1患者一般資料

　　此研究共納入105例卒中后癲癇發(fā)作患者(59.0%男性)，中位(IQR)年齡72(60~78)歲，其中癲癇再發(fā)患者31例(29.5%)。在大多數(shù)患者中，56例(53.3%)表現(xiàn)為輕度卒中(NIHSS<7分)，46例(43.8%)表現(xiàn)為中度卒中(NIHSS7~25分)。卒中的病因?qū)W分型(TOAST)以大動(dòng)脈粥樣硬化(34.3%)和心源性卒中(23.8%)為主。77例(73.3%)患者在隨訪時(shí)僅遺留輕度殘疾癥狀(mRS0~2分),28例(26.7%)患者表現(xiàn)為中度至重度殘疾癥狀(mRS3~5分)。

　　2.2卒中后癲癇患者的特征

　　所調(diào)查的105例卒中后癲癇患者，卒中發(fā)病至癲癇發(fā)作時(shí)間(IQR)為180(91~397)d，首次隨訪時(shí)已經(jīng)發(fā)作癲癇次數(shù)(IQR)為2(1~2)次。癲癇發(fā)作類型中，54例(51.4%)患者表現(xiàn)為部分發(fā)作，43例(41.0%)表現(xiàn)為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作，9例(8.6%)患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。病灶位置以前循環(huán)供血區(qū)域腦梗死更為常見(74.3%)，見表2。有94例(89.5%)患者接受了AEDs治療(表3)。最常見使用藥物為左乙拉西坦單藥治療(22例，20.9%)和丙戊酸單藥治療(29例，27.6%)。23例(21.9%)患者使用了兩種及以上AEDs。

　　2.3卒中后癲癇再發(fā)影響因素分析

　　根據(jù)χ2檢驗(yàn)或單因素方差分析結(jié)果，篩選存在臨床意義和可能影響癲癇再發(fā)相關(guān)因素(年齡、性別、隨訪時(shí)間、隨訪mRS評(píng)分、卒中復(fù)發(fā)、卒中至癲癇發(fā)作時(shí)間、癲癇已發(fā)作次數(shù)、癲癇持續(xù)狀態(tài)、病灶位置、使用AEDs)納入多因素回歸模型篩選危險(xiǎn)因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡<72歲[OR=3.03,95%CI(1.19,7.76),P=0.02],隨訪時(shí)遺留中重度殘疾[OR=3.01,95%CI(1.1,8.18),P=0.03],和使用兩種以上AEDs[OR=3.85,95%CI(1.3,11.18),P=0.01]是卒中后癲癇再發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(表4)。

　　3討論

　　在老年癲癇患者當(dāng)中，卒中是導(dǎo)致癲癇發(fā)作的主要病因。四川大學(xué)華西醫(yī)院癲癇中心對(duì)西南地區(qū)伴有癲癇發(fā)作的340例老年患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)[13]，絕大多數(shù)老年患者(86.8%)為晚發(fā)起病的癲癇發(fā)作，其最常見的病因是缺血性卒中。在本研究中，我們對(duì)缺血性卒中后伴有癲癇的患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性的分析，結(jié)果提示年齡、遺留殘疾程度、使用兩種以上AEDs可能是導(dǎo)致患者卒中后癲癇再發(fā)的影響因素。

　　有研究在使用加巴噴丁來治療卒中后癲癇時(shí)發(fā)現(xiàn)[7]，在平均隨訪30個(gè)月期間，有約18%患者再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作，而出現(xiàn)復(fù)發(fā)的這些患者年齡更加年輕。Tanaka等[12]基于日本人群的一項(xiàng)研究同樣發(fā)現(xiàn)，年齡是影響卒中后癲癇復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。除此之外，一些研究認(rèn)為年齡不僅影響癲癇發(fā)作的結(jié)局，并且可能影響癲癇發(fā)作的類型，該研究中發(fā)現(xiàn)和75~84歲老年人相比，65~74歲的老年人全面強(qiáng)直陣攣的發(fā)作類型更為常見[14]。以上研究與我們的結(jié)論一致，表明年齡較小患者容易再次發(fā)作卒中后癲癇，而年齡較大的患者容易獲得緩解，這可能是因?yàn)槔夏耆松砗筒±碜兓瘜?duì)藥效學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響，通常對(duì)AEDs較敏感[13,15]。

　　我們?cè)陔S訪中發(fā)現(xiàn)，mRS量表評(píng)分越高的患者，更容易再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作。mRS量表評(píng)分分?jǐn)?shù)越高，表明患者卒中后遺留殘疾越重，出現(xiàn)癲癇發(fā)作可能將進(jìn)一步加重患者的肢體活動(dòng)障礙，兩者可能互為因果關(guān)系。最近一項(xiàng)研究[6]采用mRS量表對(duì)卒中后發(fā)生癇性發(fā)作患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況進(jìn)行評(píng)估，研究者對(duì)患者首次卒中后基線的mRS評(píng)分和發(fā)生首次癇性發(fā)作事件后的mRS評(píng)分進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)mRS評(píng)分增加，并且在這些出現(xiàn)卒中后癲癇發(fā)作的患者中，不僅短期內(nèi)神經(jīng)功能恢復(fù)差，長期隨訪殘疾率也更高。但是在Tanaka等[12]對(duì)卒中后癲癇復(fù)發(fā)影響因素的研究中，多因素模型并未發(fā)現(xiàn)出院時(shí)mRS評(píng)分對(duì)癲癇發(fā)作結(jié)局產(chǎn)生影響，這與我們研究不一致，其原因可能是因?yàn)樵u(píng)判mRS量表的時(shí)間點(diǎn)不一致，并且可能受到卒中復(fù)發(fā)后再次加重肢體殘疾的這一因素的影響。

　　對(duì)于卒中后癲癇使用何種AEDs來啟動(dòng)治療，目前的研究證據(jù)并不充足[16]。我們的研究結(jié)果表明，對(duì)于卒中后癲癇發(fā)作的患者，使用兩種以上AEDs影響患者癲癇發(fā)作的結(jié)局，這些患者的癲癇發(fā)作更不容易得到控制，這間接表明卒中后癲癇發(fā)作在首次單藥治療時(shí)選擇合理、正確的AEDs是非常重要的。ILAE推薦拉莫三嗪和加巴噴丁作為老年人起始部分性發(fā)作的一線單藥治療藥物[17]，但對(duì)卒中后癲癇發(fā)作的治療尚無推薦。在針對(duì)卒中后癲癇治療的隨訪研究中，我們調(diào)查發(fā)現(xiàn)目前研究報(bào)道的單藥治療有加巴噴丁、拉莫三嗪、卡馬西平、左乙拉西坦[7-11]。在我們研究中，發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦和丙戊酸是最常使用的兩種單藥治療的AEDs，在22例使用左乙拉西坦單藥治療者中，平均隨訪約2年，17例(77.3%)患者可達(dá)到癲癇無發(fā)作，這與其他文獻(xiàn)報(bào)道(左乙拉西坦單藥治療癲癇緩解率均80%以上)較為接近[9-11]。左乙拉西坦治療卒中后癲癇可能是安全有效的。

　　本研究有以下局限性。第一，本研究中僅納入了完成隨訪的患者，樣本量偏小，需要在今后進(jìn)行前瞻性、大樣本研究予以驗(yàn)證。第二，一些研究發(fā)現(xiàn)卒中后癲癇發(fā)作患者腦電圖(EEG)特點(diǎn)多以非特異性慢波改變?yōu)橹鱗18,19]，出現(xiàn)癲癇樣放電改變時(shí)可作為癲癇再發(fā)的預(yù)測因素[20]。但由于本研究是一個(gè)回顧性的研究設(shè)計(jì)，無法收集所有卒中后癲癇發(fā)作患者EEG檢查結(jié)果，需要更多探索性的研究。

　　本研究結(jié)果表明，在卒中后伴有癲癇發(fā)作的患者中，和癲癇再發(fā)相關(guān)的影響因素包括年齡、遺留殘疾嚴(yán)重程度，以及使用多種AEDs。因此，在臨床工作中，醫(yī)生不僅需要積極治療和預(yù)防原發(fā)疾病來減輕卒中后遺癥，還需要根據(jù)患者癲癇發(fā)作的類型合理正確選擇AEDs，才能共同預(yù)防癲癇復(fù)發(fā)。