癲癇是最常見的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，據(jù)統(tǒng)計，孕婦中癲癇的患病率為5‰，而3‰～5‰嬰兒的母親患有癲癇。母乳喂養(yǎng)優(yōu)點很多，但癲癇女性在服用抗癲癇藥物(AEDs)時能否繼續(xù)哺乳，存在疑惑和爭議。為了正確指導癲癇女性合理母乳喂養(yǎng)，現(xiàn)將近年來這方面的研究進行總結(jié)。

　　一、AEDs影響母乳喂養(yǎng)的重要藥理學參數(shù)

　　AEDs對哺乳期嬰兒的影響首先取決于乳汁中藥物的水平。所有AEDs均可以通過乳汁排泄，其進入乳汁的量與藥物的物理化學性質(zhì)、藥代學參數(shù)等因素有關(guān)。其次，藥物對嬰兒的安全性還受嬰兒對藥物的吸收、代謝能力及藥物不良反應(yīng)大小的影響。以下分述幾個重要的藥理學參數(shù)。

　　AEDs進入乳汁的量

　　乳藥與血藥濃度比值(M/S)M/S是指藥物在乳汁中濃度與母親血清中濃度的比值，可以評價藥物進入乳汁的程度。藥物主要通過被動轉(zhuǎn)運進入乳汁，因此脂溶性高、非離子化的、分子質(zhì)量小的藥物M/S高。血清偏堿性，故偏堿性的藥物不易離子化而更容易進入乳汁。游離型的藥物較結(jié)合型藥物更容易進入乳汁，因此在其他條件一定時，藥物的血漿蛋白結(jié)合率越高，M/S越低。

　　僅根據(jù)M/S來評估藥物的安仝性是片面的。由于M/S低的藥物也可能因為嬰兒對其代謝能力差、半衰期長而導致嬰兒處于高濃度AEDs暴露。而一些藥物本身的不良反應(yīng)大，即便低濃度暴露也可對嬰兒產(chǎn)生較嚴重的不良反應(yīng)。

　　半衰期在其他因素一定時，半衰期越長的AEDs向乳汁中轉(zhuǎn)運持續(xù)的時間就越長，下次哺乳時母體血藥濃度就會明顯下降了。因此對于短半衰期藥物在剛哺乳后或嬰兒較長睡眠之前服藥可減少嬰兒間接攝入AEDs的量，而半衰期長的藥物則持續(xù)地向乳汁轉(zhuǎn)運。

　　嬰兒對藥物的代謝嬰兒因為肝腎功能發(fā)育不成熟而對藥物的代謝減慢，導致一些AEDs在嬰兒體內(nèi)容易蓄積，其血藥濃度甚至可能超過母體水平。嬰兒體內(nèi)血清蛋白含量少，藥物的蛋白結(jié)合率低，游離型藥物增多。而游離型藥物是藥物在人體內(nèi)發(fā)揮藥理作用的活性形式。這都造成嬰兒更容易發(fā)生藥物過量。

　　二、不同AEDs在哺乳期應(yīng)用的安全性

　　丙戊酸鈉

　　丙戊酸鈉的M/S僅為0.01～0.10。，這可能與其高血漿蛋白結(jié)合率有關(guān)。因此嬰兒間接攝入的丙戊酸鈉量較少，其血藥濃度低于母體水平的10％。已報道的罕見不良反應(yīng)有可逆性的血小板減少和貧血。尚未見到通過乳汁間接攝入丙戊酸鈉導致嬰兒肝損傷的報道。在母乳喂養(yǎng)期間，應(yīng)注意嬰兒是否有紫癜、黃疸、鎮(zhèn)靜等，必要時檢查血常規(guī)、血藥濃度、肝功能等：因丙戊酸鈉有明確的致畸作用，較少在妊娠期應(yīng)用，而癲癇的治療是一個連續(xù)、長期的過程，故其在哺乳期的應(yīng)用受到較大限制。

　　奧卡西平

　　奧卡西平在嬰兒體內(nèi)的半衰期為17～22h，M/S為0.50。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，奧卡西平及其代謝產(chǎn)物在嬰兒體內(nèi)質(zhì)量濃度均很低(均<0.2mg/L)，無明顯蓄積作用，尚未見引起嬰兒不良反應(yīng)的報道。目前文獻認為哺乳期應(yīng)用奧卡西平是安全的。但因為相關(guān)的數(shù)據(jù)很少，對乳兒的監(jiān)測仍很必要。

　　苯二氮卓類

　　苯二氮卓類藥物的脂溶性較高、半衰期長，很容易進入乳汁且可能在嬰兒體內(nèi)蓄積。地西泮的間接攝入可能引起嬰兒鎮(zhèn)靜、倦怠、喂養(yǎng)困難、體質(zhì)量不增甚至下降等，這些不良反應(yīng)在母親用藥劑量為6-10mg/d時就可能發(fā)生，且呈現(xiàn)劑量相關(guān)性。如果胎兒期就存在地西泮暴露，產(chǎn)生不良反應(yīng)的風險會更大。地西泮口服的達峰時間為0.5～1.5h，可通過適當推遲哺乳時間來減少嬰兒的地西泮暴露。而氯硝西泮除了上述不良反應(yīng)外，還可能引起呼吸抑制，對于胎兒期就有氯硝西泮暴露的嬰兒尤其是早產(chǎn)兒這一作用更加明顯。一般認為，哺乳期單次應(yīng)用苯二氮卓類藥物一般是安全的，但如果單次用藥劑量較大，則應(yīng)考慮暫停哺乳24h，若長期用藥，容易出現(xiàn)藥物蓄積，此時應(yīng)慎重選擇母乳喂養(yǎng)。因此，哺乳期應(yīng)用苯二氮卓類藥物應(yīng)加強對嬰兒的監(jiān)測，必要時監(jiān)測血藥濃度。長期應(yīng)用苯二氮卓類藥物有可能發(fā)生藥物依賴，因此斷奶要逐漸進行以避免

　　戒斷癥狀。

　　苯巴比妥

　　容易進入乳汁，其M/S為0.45(0.20～0.79)，新生兒通過乳汁間接攝人的量相當于治療嬰兒癇性發(fā)作常規(guī)劑量[5～7mg／(kg·d)]的40％～56％。苯巴比妥在嬰兒體內(nèi)半衰期為20～133h，在新生兒體內(nèi)可達到500h，因此容易發(fā)生藥物蓄積，其血藥濃度甚至可能超過母體水平，從而引起嬰兒鎮(zhèn)靜、喂養(yǎng)困難、肌張力低等。動物實驗發(fā)現(xiàn)，通過母乳間接攝入苯巴比妥的幼狗體內(nèi)維生素K1依賴性凝血因子活性下降，引起部分活化凝血酶時間(APTT)和凝血酶時間(PT)延長，在增加維生素K，攝人后凝血功能恢復正常。作者推測這與苯巴比妥誘導肝藥酶活性、加快了維生素K1代謝有關(guān)?？赡芤驗槌扇藬z入量遠小于實驗中母狗攝入量[80mg／(kg·d)]，在人類中這一作用不明顯，推測這些嬰兒患遲發(fā)性維生素K1缺乏癥的風險可能較健康嬰兒高，因此建議額外補充適量維生素K1來預防。宮內(nèi)長期暴露于苯巴比妥的嬰兒，可以通過出生后迅速建立母乳喂養(yǎng)，使新生兒血清中苯巴比妥的濃度緩慢下降來防止出現(xiàn)戒斷癥狀。建議根據(jù)母親既往哺乳史、用藥劑量等，權(quán)衡利弊，個體化對待。用藥期間需密切關(guān)注嬰兒的精神狀態(tài)、肌張力、體質(zhì)量增長情況等，監(jiān)測血藥濃度，必要時改為混合喂養(yǎng)或停止母乳喂養(yǎng)。

　　左乙拉西坦

　　左乙拉西坦口服幾乎完全吸收，生物利用度為90％，血漿蛋白不到10％，使其容易進入乳汁，但目前臨床研究中嬰兒的血藥濃度(<20umo/L)均明顯低于治療濃度，受試嬰兒無一例發(fā)生不良反應(yīng)。因相關(guān)臨床數(shù)據(jù)較少，存在較大不確定性，哺乳期間應(yīng)注意觀察嬰兒是否有肌張力低下、煩躁、喂養(yǎng)困難等情況，尤其是對于同時存在多種AEDs暴露的嬰兒。

　　托吡酯

　　托吡酯口服吸收快、血漿蛋白結(jié)合率低、半衰期長，導致其容易進入乳汁，但在哺乳期與卡馬西平同時應(yīng)用時幼兒的血清藥物水平明顯低于治療水平，這也可能與卡馬西平可能促進托吡酯的代謝有關(guān)。目前尚未見到哺乳期應(yīng)用對嬰兒

　　產(chǎn)生相關(guān)不良反應(yīng)的報道。因相關(guān)研究極少，其用藥安全性仍存在很多未知因素，建議在嬰兒4～8周時檢測血藥濃度，加強對嬰兒監(jiān)測，必要時停止母乳喂養(yǎng)。

　　拉莫三嗪

　　拉莫三嗪的M/S約為0.60。母親在孕期和哺乳期對拉莫三嗪的代謝水平變化較大，分娩后的3周內(nèi)母體血藥濃度會明顯升高，母乳中藥物濃度也隨之升高。多數(shù)研究認為哺乳期應(yīng)用拉莫三嗪是比較安全的。已經(jīng)報道的不良反應(yīng)有黃疸延遲、易激惹、肝功能異常、輕度的血小板增多、短暫的呼吸暫停，均少見。母乳喂養(yǎng)期間應(yīng)對這些方面加強監(jiān)測。目前未見到間接暴露導致嬰兒皮疹的報道。

　　卡馬西平

　　馬西平進入乳汁程度低，其M/S約為0.36，即便母親服用最大治療劑量的卡馬西平，嬰兒的血藥濃度也遠遠低于治療水平。間接暴露對嬰兒產(chǎn)生的不良反應(yīng)有鎮(zhèn)靜、喂養(yǎng)困難、一過性膽汁淤積性黃疸等，均少見，足月兒的耐受性強于早

　　產(chǎn)兒?？R西平在哺乳期的應(yīng)用被認為是比較安全的，應(yīng)鼓勵服用卡馬西平的女性進行母乳喂養(yǎng)。對于嬰兒尤其是早產(chǎn)兒的黃疸、體質(zhì)量增長情況、精神反應(yīng)等要進行監(jiān)測，根據(jù)情況進行血藥濃度、肝功能等檢測，必要時改為混合喂養(yǎng)或停止母乳喂養(yǎng)。長期應(yīng)用卡馬西平會產(chǎn)生依賴，斷奶時應(yīng)逐漸進行。

　　乙琥胺

　　琥胺的M/S約為0.86，健康嬰兒通過母乳間接攝入的乙琥胺可使血藥質(zhì)量濃度達15-40mg/L，接近有效血藥質(zhì)量濃度40～100mg/L，在這樣的血藥水平下，嬰兒可能出現(xiàn)興奮性增高、喂養(yǎng)困難等。故乙琥胺一般不作為哺乳期首選，必須應(yīng)用時應(yīng)選擇最低有效劑量，監(jiān)測嬰兒體質(zhì)量增長情況、精神狀態(tài)等，必要時停止母乳喂養(yǎng)。

　　苯妥英鈉

　　妥英鈉在母體內(nèi)的血清蛋白結(jié)合率達85％以上，M/S為0.18—0.45，當母親用藥劑量為300～600mg/d時，嬰兒通過乳汁間接攝入的最大劑量為0.03～0.47mg/(kg·d)，嬰兒血藥質(zhì)量濃度僅為1.9mg/L。因此，哺乳期母親服用治療劑量苯妥英鈉對嬰兒的不良反應(yīng)較小。但對嬰兒精神狀態(tài)、神經(jīng)精神發(fā)育情況及血常規(guī)等的監(jiān)測仍是必需的。

　　三、AEDs對哺乳期嬰兒健康的影響

　　因為哺乳期的嬰兒處于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的特殊時期，因此嬰兒期AEDs的間接暴露對兒童智能發(fā)育的遠期影響十分重要。NEAD項目(TheNeurodevelopmentalEffectsofAntiepilepticDrugsstudy)是一項英國與美國多中心臨床試驗，研究對象是存在宮內(nèi)AEDs暴露的兒童，試驗比較了這199例兒童中，母乳喂養(yǎng)(84例)與非母乳喂養(yǎng)(115例)組智能的發(fā)育情況，結(jié)果顯示在3歲時2組的評估結(jié)果差異并無統(tǒng)計學，而6歲時母乳喂養(yǎng)組的孩子的語言表達能力和智商均高于非母乳喂養(yǎng)組，差異有統(tǒng)計學意義。這說明母乳喂養(yǎng)對智能發(fā)育的好處大于間接暴露于AEDs可能產(chǎn)生的風險。Vajda和Veiby等的研究結(jié)果與此一致。

　　總之，多數(shù)AEDs，如卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、拉莫三嗪等在哺乳期應(yīng)用是安全的。而苯巴比妥、乙琥胺、苯二氮革類等因為在母乳中含量高、易在嬰兒體內(nèi)蓄積等原因而存在一定風險，但即使如此，在密切監(jiān)測嬰兒狀態(tài)及相關(guān)指標的前提下仍然可以進行母乳喂養(yǎng)，或通過混合喂養(yǎng)、避開在母親血藥濃度達峰時進行哺乳等來減少不良反應(yīng)。建議在哺乳期盡可能選擇不良反應(yīng)小的、向乳汁中轉(zhuǎn)運少的AEDs，減少聯(lián)合用藥的種類、選擇最小有效劑量，并監(jiān)測嬰兒的精神狀態(tài)、體質(zhì)量增長及精神運動發(fā)育情況等，出現(xiàn)可疑不良反應(yīng)時可借助相關(guān)檢查來進行判斷，必要時停止母乳喂養(yǎng)，目前多數(shù)新型AEDs在哺乳期應(yīng)用的相關(guān)研究較少，臨床不確定性較大，在哺乳期要格外加強對嬰兒的監(jiān)測。哺乳期聯(lián)合應(yīng)用AEDs的相關(guān)數(shù)據(jù)也很少，且均為個案報道，缺乏代表性：這些均有待于大樣本臨床試驗研究來指導臨床。