在世界范圍內(nèi)，癲癇患者妊娠期合并癲癇的發(fā)病率為0.5%~1.0%，癲癇已成為癲癇患者育齡期的一種常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病。癲患者孕期癲癇發(fā)作可造成孕婦外傷、流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)、胎盤早剝、焦慮抑郁等不良后果，重者危及患者生命。據(jù)有關文獻報道，癲癇患者妊娠期癲癇發(fā)作的病死率為非妊娠期患者的10倍。癲癇患者妊娠合并癲發(fā)作這一復雜的生理病理情況及其治療給臨床醫(yī)生帶來了相應難題。為此，文中對癲癇患者在妊娠期癲發(fā)作的相關研究進展進行綜述。

　　妊娠對癲癇的影響

　　性激素對癲癇的影響雌激素和孕激素是女性的主要生殖激素，均屬于神經(jīng)甾體激素，Vélez-Ruiz等指出，雌激素和孕激素均能作用于大腦調節(jié)神經(jīng)元的興奮性，從而影響癲癇發(fā)作。其中，雌激素被認為能夠促進大腦神經(jīng)元興奮性具有促癲癇作用；孕激素被認為能夠抑制大腦神經(jīng)元興奮性具有抗驚厥作用。妊娠期間雌激素和孕激素水平有顯著變化，可直接影響癲癇的發(fā)作。除此之外，雌激素可增加某些抗癲癇藥物(antiepilepticdrugs，AEDs)的清除率，降低AEDs血藥濃度，可能誘發(fā)癲癇的發(fā)作。

　　妊娠期AEDs的血藥濃度癲癇患者懷孕后由于其生理上的變化，AEDs的藥動學也會隨之產(chǎn)生相應改變。吸收：妊娠期間患者可能存在胃內(nèi)pH降低、胃排空速度減慢以及小腸蠕動減弱等問題，再加上早孕期嘔吐的因素，可能導致妊娠期對AEDs的吸收減弱。分布：孕婦血容量逐漸增加，AEDs總血藥濃度減少。運輸AEDs的血清白蛋白濃度逐漸降低，同時因血清白蛋白和蛋白質結合力減弱及AEDs被內(nèi)源性化合物替代等因素，高度蛋白結合的藥物其總濃度和非結合濃度之間的比率可發(fā)生改變，如苯妥英、噻加賓、丙戊酸鈉等；而非結合性藥物濃度可能保持不變。代謝：肝臟代謝AEDs，總清除依賴肝臟清除。妊娠期間，肝酶中的Ⅰ相酶(CYP)和Ⅱ相酶(尿苷葡萄糖醛酸轉移酶)可被誘導，從而降低妊娠期AEDs血藥濃度以及未結合和總AEDs的血清濃度。清除：妊娠期腎臟血流及腎小球濾過率顯著增加，對于通過腎臟排泄的AEDs，如加巴噴丁、左乙拉西坦、普瑞巴林等，其血藥濃度可能會下降。因此，妊娠期間大多數(shù)AEDs的血藥濃度可能降低，可影響妊娠期間對癲癇發(fā)作的控制。

　　有研究指出，癲癇患者懷孕后多數(shù)AEDs的體內(nèi)總血藥濃度降低，有可能增加孕期癲癇發(fā)作的風險，但大多數(shù)女性癲癇患者在懷孕期間是無癲癇發(fā)作的。AEDs中，以拉莫三嗪的血藥濃度降低最為顯著，Battino等研究表明孕期暴露于拉莫三嗪的癲癇患者在懷孕前3個月時癲癇發(fā)作控制不佳，這可以解釋服拉莫三嗪的癲癇患者在妊娠期間需要增加藥物劑量。妊娠期間進行規(guī)律的AEDs血藥濃度監(jiān)測對AEDs的藥物劑量及類型選擇以及癲癇發(fā)作的控制是很重要的，尤其對懷孕前已經(jīng)處于服用最低有效劑量或者最低血藥濃度的患者。2016版英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(RoyalCollegeofObstetriciansandGynecologists，RCOG)妊娠期癲癇指南指出，目前臨床上對于AEDs的監(jiān)測方法：一是對AEDs的血藥濃度進行定期檢測；二是基于對患者臨床特征的監(jiān)測對AEDs的劑量做出相應調整。目前尚無明確證據(jù)表明前者與后者比較，能降低癲癇發(fā)作的惡化風險。鑒于缺乏證據(jù)，目前并不推薦對患者進行規(guī)律的AEDs血藥濃度檢測。

　　妊娠期間癲癇的發(fā)作盡管癲癇患者在妊娠期間有著特殊的生理變化，但并無足夠的證據(jù)表明妊娠會誘發(fā)癲癇發(fā)作或者影響癲癇發(fā)作的頻率。LaNeve等研究發(fā)現(xiàn)妊娠期間的癲癇患者中，發(fā)作無變化為72%、改善為8%、發(fā)作加重19%，結果顯示癲癇患者妊娠并不影響癲癇發(fā)作的頻率。

　　妊娠期癲癇惡化的可能因素雖然有研究認為多數(shù)癲癇患者妊娠不會影響癲癇發(fā)作頻率，但是某些影響因素卻能導致妊娠期間的癲癇發(fā)作惡化①妊娠前癲癇的發(fā)作：Thomas等對1297例癲癇患者在妊娠期的隨訪調查進行統(tǒng)計學分析后發(fā)現(xiàn)，在孕前每個月至少發(fā)作1次的癲癇患者，其妊娠期間癲癇發(fā)作的風險更大，這可以作為妊娠期間癲癇發(fā)作的重要獨立預測因子；②妊娠期的生理改變：妊娠期間體內(nèi)激素水平、血液成分、藥物代謝等的相應改變，以及睡眠缺乏、過度換氣等因素可降低癲癇發(fā)作的閾值，從而誘發(fā)癲癇發(fā)作；③妊娠期藥物依從性：大多數(shù)女性癲癇患者懷孕后擔心AEDs對胎兒的致畸作用，因而減弱了服藥依從性，未正規(guī)服用AEDs，導致癲癇發(fā)作頻繁。

　　癲癇及抗癲癇藥物對妊娠的影響

　　癲癇對妊娠的影響MacDonald等研究表明，妊娠期間癲癇患者的患病率和病死率較正常人群升高；分娩過程中發(fā)生不良后果的風險也將增加，包括先兆子、胎盤早剝、早產(chǎn)、死產(chǎn)、流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、陰道流血、產(chǎn)后出血等。同時，有文獻指出，癲癇孕產(chǎn)婦的圍產(chǎn)期較正常孕產(chǎn)婦更容易出現(xiàn)焦慮、抑郁等不良情緒，而且在產(chǎn)生這種不良情緒后，大多不愿意服用抗焦慮藥物，甚至對AEDs的服藥依從性也降低，可能導致孕期癲癇發(fā)作的頻率增加，進一步威脅到母體及胎兒的健康。

　　AEDs對妊娠的影響妊娠期間AEDs的使用(由于AEDs對胎兒的致畸作用)推薦AEDs單藥治療及最低有效劑量進行治療，旨在用最低的藥物劑量有效控制癲癇發(fā)作。Viale等研究報道，與未服用AEDs的妊娠期孕婦比較，孕婦服用AEDs后發(fā)生某些產(chǎn)科合并癥的概率更高，例如引產(chǎn)、胎兒生長受限、產(chǎn)后出血等，同時新生兒入住重癥監(jiān)護室的風險也更大；而剖腹產(chǎn)、自然流產(chǎn)、產(chǎn)前出血、早產(chǎn)或胎兒死亡等產(chǎn)科合并癥的發(fā)生率則無顯著差別。

　　AEDs的致畸性及應用現(xiàn)狀

　　AEDs對胎兒的影響相關文獻表明，宮內(nèi)暴露AEDs會對胎兒造成潛在的風險，包括嚴重先天畸形、輕微先天畸形、早期認知功能障礙、智力低下、發(fā)育遲滯、低體重與低胎齡兒、早產(chǎn)、流產(chǎn)等。常見的AEDs造成的先天畸形：心臟畸形(如室間隔缺損)、口面部缺陷(如唇裂/腭裂)、泌尿系統(tǒng)缺陷(如尿道下裂)、神經(jīng)管缺陷(如脊柱裂)及骨骼畸形[如橈側列缺陷、指(趾)發(fā)育不全]等。另外，多數(shù)研究表明，聯(lián)合用藥治療較單藥治療更容易導致胎兒畸形。部分AEDs(單藥治療)導致的嚴重先天畸形發(fā)生率及主要畸形見表1。

　　目前，普遍認為傳統(tǒng)AEDs(如苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平等)致畸率較高，新型AEDs(如拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奧卡西平等)致畸率則相對較低。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)根據(jù)動物實驗和臨床用藥經(jīng)驗對胎兒致畸相關的影響，將藥物分為A、B、C、D、X5級。A級指在設對照組的藥物研究中，在妊娠首3個月未見到藥物對胎兒產(chǎn)生危害的跡象(并且也沒有在其后6個月具有危害性的證據(jù))，該類藥物對胎兒的影響甚微。C級指在動物實驗的研究中證實對胎兒有不良反應(致畸或使胚胎致死或其他)，但在孕婦中無對照組或在孕婦和動物研究中無可以利用的資料。藥物僅在權衡對胎兒的利大于弊時給予。D級指對人類胎兒的危險有肯定的證據(jù)，但盡管有害，對孕婦需肯定其有利，方予應用(如對生命垂?；蚣膊乐囟鵁o法應用較安全的藥物或藥物無效)。FDA在孕期藥物分類中將傳統(tǒng)AEDs歸屬D類，而新型AEDs(除托吡酯外)在孕期藥物分類中將其歸屬C類。部分AEDs的FDA妊娠安全分級見表2

　　AEDs的應用現(xiàn)狀Wen等研究指出，在癲癇患者的妊娠期癲癇發(fā)作，傳統(tǒng)AEDs中使用率最高的是苯妥英鈉，依次為丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥。

　　新型AEDs中使用率最高的是拉莫三嗪，依次為左乙拉西坦，然后是托吡酯。

　　傳統(tǒng)AEDs有較高的致畸風險，因此癲癇患者在妊娠期間尤其是丙戊酸鈉的使用已逐漸減少；而新型AEDs因其較低致畸風險，在妊娠期間的使用率呈逐年上升趨勢。有研究指出，拉莫三嗪和左乙拉西坦被視為妊娠期最為安全的AEDs。其中，拉莫三嗪對胎兒的致畸風險最低，成為妊娠期最為常用的AED。最新的研究指出，妊娠期間服用拉莫三嗪和左乙拉西坦造成胎兒總體畸形的風險最小，但對于特定畸形的風險尚無足夠數(shù)據(jù)說明。

　　總結

　　綜上所述，女性癲癇患者在妊娠期間的一系列生理變化對臨床醫(yī)生在癲癇控制與治療上帶來挑戰(zhàn)，如何有效控制癲癇發(fā)作與AEDs對母體及胎兒的不良影響

　　之間尋找到平衡點，仍需要大量的臨床實踐和研究證實。