非驚厥性癲癇(Nonconvulsiveseizure，NCS)指僅有腦電圖表現(xiàn)異常和意識(shí)障礙，但不伴臨床可見驚厥的癲癇。國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(InternationalLeagueAgainstEpilepsy，ILAE)將癲癇持續(xù)或頻繁發(fā)作，且發(fā)作間期中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能未恢復(fù)到基線水平的情況定義為癲癇持續(xù)狀態(tài)；不伴臨床可見驚厥性抽搐的反復(fù)或持續(xù)發(fā)作稱為非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(NonconvulsivestatusepilepticusNCSE)。過去診斷癲癇持續(xù)狀態(tài)的時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)為30分鐘。美國(guó)神經(jīng)重癥治療協(xié)會(huì)和ILAE分別與2012年和2015年對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)提出了新的定義。新定義中包含持續(xù)發(fā)作需處理的時(shí)間(t1)和對(duì)患者產(chǎn)生永久損害的時(shí)間(t2)。在驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)下，t1為5分鐘(全身性發(fā)作)或10分鐘(局灶性發(fā)作)，t2為30分鐘。

　　一、流行病學(xué)和病因?qū)W

　　我國(guó)尚缺少完整的癲癇發(fā)病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。在美國(guó)和歐洲，癲癇每年的新發(fā)病例分別約102,000～152,000例和111,000～148,000例，NCSE的年發(fā)病率約為18～61/10萬(wàn)·年。

　　癥狀性癲癇是引起癲癇持續(xù)狀態(tài)的最主要原因。在有癲癇病史的患者中，約1/3會(huì)進(jìn)展為失神性癲癇持續(xù)狀態(tài)；約1/3驚厥性全身性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者、約6％青年型肌陣攣性癲癇患者、約15％特發(fā)性全身性癲癇患者可進(jìn)展NCSE。顱腦創(chuàng)傷患者中，癲癇的發(fā)生率大約為16.7％，而在穿通傷患者中可高達(dá)50％。約9％的急性缺血性腦卒中患者會(huì)發(fā)生NCSE；在昏迷的缺血性腦卒中患者中NCSE的發(fā)生率可達(dá)20％。神經(jīng)外科手術(shù)后發(fā)生NCS的比例約為23％，發(fā)生NCSE的比例約為8％。大約有78％的非感染性腦炎患者會(huì)發(fā)生癲癇，其中大部分為非驚厥性。目前已證明一些抗生素可增加系統(tǒng)性癲癇風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)合并有腎功能障礙、腦損傷和癲癇的患者使用青霉素、第四代頭孢菌素、亞胺培南和環(huán)丙沙星時(shí)，容易誘發(fā)NCSE。

　　二、臨床分類和表現(xiàn)

　　NCSE最常見的癥狀是精神狀態(tài)的改變，這在82％的患者會(huì)出現(xiàn)，具體表現(xiàn)為意識(shí)混亂(49％)、昏迷(22％)、嗜睡(21％)、記憶缺失(8％)。其他臨床表現(xiàn)包括失語(yǔ)、自動(dòng)癥、眼球偏斜、眼球震顫樣運(yùn)動(dòng)、面部、口周、腹部及肢體的輕微抽動(dòng)、呼吸抑制等。根據(jù)NCSE的表現(xiàn)和發(fā)作期腦電圖的變化，通常分為四種主要類型(表1)。

　　三、腦電監(jiān)測(cè)

　　持續(xù)腦電監(jiān)測(cè)是確診NCSE的最有效方法。國(guó)外報(bào)道使用持續(xù)腦電監(jiān)護(hù)1小時(shí)的情況下，56％的癲癇可以被診斷，持續(xù)監(jiān)測(cè)2小時(shí)，93％的癲癇可以被診斷，而且這些新診斷的癲癇大多為NCE或NCSE(16)。成人NCSE的腦電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)見表2。

　　歐洲重癥醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)、美國(guó)臨床神經(jīng)心理協(xié)會(huì)等都已經(jīng)發(fā)表指南，建議對(duì)神經(jīng)危重癥患者進(jìn)行連續(xù)腦電監(jiān)測(cè)。但常規(guī)腦電圖由于信息量大，監(jiān)測(cè)所有患者需要耗費(fèi)大量的時(shí)間、人力、物力。現(xiàn)已有腦電圖量化工具和癲癇自動(dòng)識(shí)別系統(tǒng)問世。如腦電彩色密度譜陣列以不同彩色顯示不同時(shí)刻的功率譜線上的功率強(qiáng)度。其優(yōu)點(diǎn)是在有限的監(jiān)視屏幕空間最大限度的提供信號(hào)特征。振幅整合腦電圖是常規(guī)腦電圖的簡(jiǎn)化形式。與常規(guī)腦電圖相比，該技術(shù)使用電極少，操作簡(jiǎn)便，受環(huán)境影響小，圖形宣觀，易于判讀。

　　四、治療

　　目前NCSE的治療建議大多建立在有限的臨床證據(jù)和專家意見上。治療首要目標(biāo)是在最短的時(shí)間內(nèi)迅速終止癲癇活動(dòng)，并保持1～2天的病情穩(wěn)定。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)通常需要進(jìn)行階梯式的漸進(jìn)治療方案，并需要持續(xù)腦電監(jiān)護(hù)來(lái)評(píng)估和確認(rèn)治療效果。

　　一般治療

　　維持氣道通暢和生命體征平穩(wěn)。對(duì)意識(shí)水平下降或腦干反射受損患者應(yīng)行氣管插管和機(jī)械通氣；對(duì)因鎮(zhèn)靜藥或基礎(chǔ)疾病引起低血壓患者使用血管活性藥物；防止褥瘡；維持水鹽電解質(zhì)平衡；積極治療原發(fā)病。第一階段治療：一旦擬診

　　NCSE，在5～10分鐘內(nèi)應(yīng)立即使用一線抗癲癇藥物。苯二氮卓類是最常用的一線抗癲癇藥。可使用安定5～10mg靜脈緩?fù)?最大5mg/分鐘)，必要時(shí)可追加20mg(總量小于200mg)。也可使用勞拉西泮4-8mg靜脈推注或氨硝安定1mg靜脈推注。在無(wú)靜脈通路情況下，可使用咪達(dá)唑侖10mg肌注(老年或體重<50kg者使用5mg)，必要時(shí)10分鐘后可重復(fù)一次；或安定10mg納肛(老年或體重<50kg者使用5mg)，必要時(shí)10分鐘后可重復(fù)一次。苯二氮卓類可使63％～73％的癲癇持續(xù)狀態(tài)得到控制。

　　第二階段治療

　　第一階段治療結(jié)束后，無(wú)論癲癇是否得到控制，均應(yīng)立即進(jìn)入第二階段治療，使用抗癲癇藥以預(yù)防癲癇復(fù)發(fā)：丙戊酸鈉30mg/kg緩慢推注(最大劑量3～6mg/分鐘)；或苯巴比妥10mg/kg緩慢推注(最大劑量100mg/分鐘)；或苯妥英鈉18mg/kg緩慢推注(最大劑量50mg/分鐘)；或磷苯妥英鈉15mg/kg緩慢推注(最大劑量100mg/分鐘)；或左乙拉西坦30mg/kg靜脈推注大于10分鐘。如果單藥治療效果不理想，可以兩藥聯(lián)合治療。

　　如果在使用第二階段藥物30分鐘后癲癇仍未控制，則病情演變?yōu)殡y治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，需要進(jìn)行第三階段治療?？墒褂梦彀捅韧租c、咪唑安定、異丙酚、硫噴妥鈉和大劑量苯巴比妥。使用此類藥物的目的是實(shí)現(xiàn)腦電爆發(fā)抑制。此階段治療必須由有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)重癥或麻醉醫(yī)師在監(jiān)護(hù)條件下進(jìn)行。推薦劑量為：丙泊酚2mg/kg緩慢靜脈推注或滴注，然后按5～10mg/kg·h持續(xù)滴注，根據(jù)癲癇

　　波被抑制情況減量至1～3mg/kg·h；硫噴妥鈉100-200mg滴注20分鐘后加50mg靜脈緩慢推注q2～3分，然后以3～5mg/kg·h滴注以維持。不論采用何種藥物，在癲癇波發(fā)放控制至少12h后才可緩慢減少藥物劑量。如再次發(fā)現(xiàn)癲癇波發(fā)放，則需要重新用麻醉劑。治療過程中需進(jìn)行持續(xù)腦電監(jiān)測(cè)。

　　對(duì)發(fā)作超過24小時(shí)的超難治癲癇持續(xù)狀態(tài)，目前尚無(wú)特別有效的治療方法。進(jìn)入此階段的患者預(yù)后不佳。現(xiàn)有的少量病例報(bào)道提示使用苯巴比妥與戊巴比妥治療超難治癲癇持續(xù)狀態(tài)死亡率為55％；使用咪達(dá)唑侖為主要治療藥物的死亡

　　率為79％；使用丙泊酚的死亡率為88％。造成差異的可能原因包括這類患者本身數(shù)量不多，且原發(fā)病較為復(fù)雜，對(duì)其開展高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)研究存在一定困難。

　　拉科酰胺和托吡酯作為新一代的廣譜抗癲癇藥，正日益收到重視。在一項(xiàng)納入1例頑固性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的研究中，拉科酰胺與其他抗癲癇藥物相比治療的成功率更高。托吡酯在24小時(shí)內(nèi)和72小時(shí)內(nèi)成功終止癲癇持續(xù)狀態(tài)的比例分別為9％和71％，并且副作用較少。對(duì)于超難治NCSE，在一、二、三線藥物均無(wú)效且發(fā)病超過24小時(shí)的情況下，可考慮試用氯胺酮(1～3mg／kg靜脈緩慢推注，繼以5mg/kg·h維持)。除此之外，也可試用：亞低溫治療(核心體溫32℃～35℃，維持1～2天)；硫酸鎂2～69/h靜脈滴注，維持血清濃度3.5mmol/L；維生素B6100—300mg/d天靜脈滴注；類固醇激素；手術(shù)治療；生酮飲食等措施。但這些措施的安全性和效果目前尚缺少明確的高級(jí)別證據(jù)支持。

　　五、結(jié)和展望

　　NCS和NCSE多繼發(fā)于其他急性或慢性基礎(chǔ)疾病，臨床表現(xiàn)隱匿，在無(wú)腦電監(jiān)護(hù)的條件下容易漏診、誤診。在NICU條件下，推薦對(duì)發(fā)生不能解釋的意識(shí)水平下降患者、癥狀性癲癇發(fā)作控制后神經(jīng)功能狀態(tài)仍有明顯下降者、以及發(fā)生過癲癇持續(xù)狀態(tài)患者進(jìn)行持續(xù)腦電監(jiān)測(cè)。

　　對(duì)于NCSE診斷明確的患者，在第一時(shí)間進(jìn)行抗癲癇治療并終止發(fā)作是治療的最主要目的。在病因明確的條件下，應(yīng)聯(lián)合病因治療。如果發(fā)現(xiàn)NCSE患者對(duì)一、二線抗癲癇藥物不敏感，可考慮使用麻醉藥物。但是至今為止，還沒有一項(xiàng)針對(duì)NCSE的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因此大部分治療仍然是經(jīng)驗(yàn)性的。因此，開展多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究是當(dāng)務(wù)之急。

　　自2000年，已有數(shù)十種新型抗癲癇藥研究正在進(jìn)行，這些藥物被稱為第三代抗癲癇藥。它們不再僅僅局限于控制發(fā)作，而是通過靶向于疾病進(jìn)程來(lái)改變癲癇的進(jìn)展。這些在研新藥的作用靶點(diǎn)和機(jī)制包括：腺苷激酶抑制劑、神經(jīng)類固醇、炎癥通路介質(zhì)、Na+/K+/C12‘轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、大麻二酚受體調(diào)節(jié)劑、中間代謝調(diào)節(jié)劑、mTOR抑制劑、神經(jīng)元5一羥色胺(5-HT)受體調(diào)節(jié)劑等。隨著這些新藥的臨床試驗(yàn)逐步開展，可以預(yù)見他們將可能改變現(xiàn)有的NCSE治療策略。