睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(electricalstatusepilepticusduringsleep,ESES)是腦電圖(electroencephalography,EEG)中的一種特殊發(fā)作間期放電現(xiàn)象，是指由睡眠誘發(fā)的接近持續(xù)雙側(cè)（偶見一側(cè)）的棘慢波發(fā)放，通常用慢波睡眠期棘慢波指數(shù)(spike-waveindices,SWI)表示放電數(shù)量，SWI≥85%是一直以來比較公認的ESES標(biāo)準(zhǔn)，后來也有學(xué)者提出了不同標(biāo)準(zhǔn)，包括90%、85%、60%、50%和25%，國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)并未給出特定的閾值，而僅要求棘慢波必須具有“持續(xù)性”和“彌漫性”的特征。慢波睡眠期持續(xù)棘慢波(continuousspikesandwavesduringslowsleep,CSWS)這一名詞多年來在許多文獻中與ESES被交替使用，有時用來代表EEG的放電現(xiàn)象，有時又用來代表癲癇綜合征。1989年ILAE在“癲癇和癲癇綜合征國際分類”用癲癇伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波(epilepsywithcontinuousspikend-waveduringslow-wavesleep)來代表一種癲癇綜合征，縮寫為CSWS或ECSWS。由于ESES是CSWS診斷所必備的條件，國外的一些文獻及書籍有時也用CSWS/ESES的模式來表示這一癲癇綜合征。2010年ILAE分類中又將名稱改為癲癇性腦病伴睡眠中持續(xù)棘慢波(epilepticencephalopathywithcontinuousspikeand-waveduringsleep)，縮寫同樣為CSWS。為了避免理解混亂，同時基于ESES現(xiàn)象可見于多個癲癇綜合征，當(dāng)前較為普遍的是用ESES表示腦電現(xiàn)象，而CSWS則為伴ESES現(xiàn)象的癲癇綜合征之一。

　　一、流行病學(xué)

　　由于不同研究中命名和納入標(biāo)準(zhǔn)的差異，具體的流行病學(xué)數(shù)據(jù)較少且難以準(zhǔn)確評估，但總體認為ESES的發(fā)病率較低，占癲癇患兒的0.2％～1.0％，男性發(fā)病率稍高于女性。

　　二、ESES相關(guān)綜合征

　　ESES可出現(xiàn)在一系列具有共同病理生理學(xué)基礎(chǔ)的兒童癲癇綜合征中，統(tǒng)稱為ESES相關(guān)綜合征，包括CSWS、獲得性癲癇失語綜合征(又稱LandauKleffner綜合征,LandauKleffnersyndrome,LKS)、兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波(benignchildhoodepilepsywithcentrotemporalspikes,BECT)及BECT變異型。BECT變異型又包括不典型良性部分性癲癇(atypicalbenignpartialepilepsy,ABPE)和獲得性癲癇性島蓋綜合征(兒童良性癲癇伴言語及口咽部運動障礙)。

　　CSWS發(fā)病率約為0.5%，起病年齡6～14歲，常合并嚴(yán)重的癲癇發(fā)作，包括局灶性發(fā)作、不典型失神等，對抗癲癇藥物(AEDs)反應(yīng)差。EEG上出現(xiàn)ESES，清醒期主要為局灶或多灶性棘波，慢波睡眠期局灶性放電演變?yōu)轭l繁、廣泛性的放電，常見額區(qū)或中央?yún)^(qū)波幅最高。神經(jīng)心理損害表現(xiàn)為廣泛性高級皮質(zhì)認知功能受累，語言功能障礙不如LKS突出，但也可以表現(xiàn)為口咽部運動障礙的島蓋綜合征。

　　LKS相對少見，約占癲癇患者的0.2％。起病年齡3～9歲，典型的臨床表現(xiàn)為既往健康兒童突然出現(xiàn)聽覺語言失認，患兒無法識別語音和環(huán)境的聲音，如電話鈴聲。聽覺失認可繼發(fā)語言表達及認知行為障礙。EEG表現(xiàn)為睡眠誘發(fā)的、以顳區(qū)放電為主的雙側(cè)同步或不同步放電，有時放電增多可達ESES。70%的患兒合并癲癇發(fā)作，但通常對AEDs反應(yīng)良好。ESES持續(xù)時間長短影響患兒的最終預(yù)后，持續(xù)３年以上的患者語言功能往往不能完全恢復(fù)。

　　BECT是兒童期最常見的癲癇綜合征，占兒童癲癇的15%～24%。起病年齡為3～10歲，典型的發(fā)作形式為睡眠中局灶性發(fā)作，AEDs控制發(fā)作效果較好。EEG為典型的雙相或三相中央顳區(qū)棘波(centro-temporalspikes,CTS)，可被睡眠活化。一般認為BECT患兒遠期預(yù)后良好，不遺留神經(jīng)認知功能障礙，但近年來越來越多的研究表明BECT患兒可出現(xiàn)語言及口咽部運動功能受損，在詞匯的接受和表達、單詞定義、語法及語言表達流暢性等方面均落后于健康兒童。

　　BECT患兒在病程中有4.6%～5.8%可出現(xiàn)不典型演變，表現(xiàn)為慣常的癲癇發(fā)作頻率增多，出現(xiàn)新的發(fā)作類型，或癲癇樣放電增多至ESES，此時應(yīng)該診斷為

　　BECT變異型。BECT變異型與BECT類似，癲癇發(fā)作及癲癇樣放電均可在青春期前后消失，但病程中造成的神經(jīng)心理損傷很難恢復(fù)至正常水平，常遺留輕至中度智力缺陷、神經(jīng)心理學(xué)和社會學(xué)方面的問題，如總體智商降低、語言或感覺運動障礙、行為問題如注意缺陷、空間及時間定向障礙等。

　　在ESES相關(guān)綜合征中，最為嚴(yán)重的一端為CSWS，最為良性的一端為BECT，而LKS及BECT變異型位于中間。由于４種綜合征患兒可出現(xiàn)不同程度的語言功能障礙，最近有學(xué)者將其囊括在癲癇失語疾病譜(epilepsy-aphasiaspectrum,EAS)中。

　　這組癲癇綜合征有著一系列的共同特點：

　?。ǎ保┌d癇發(fā)作、發(fā)作間期癲癇樣放電及不同程度神經(jīng)心理損傷；

　　（２）兒童早期起病、青春期前自發(fā)緩解的年齡相關(guān)性演變；

　?。ǎ常┌l(fā)作間期放電在非快速眼動睡眠期顯著增多；

　?。ǎ矗┌l(fā)作間期放電與癲癇發(fā)作的嚴(yán)重性不成比例；

　?。ǎ担┌d癇發(fā)作緩解后發(fā)作間期癲癇樣放電仍持續(xù)。

　　三、ESES相關(guān)綜合征的病因?qū)W研究進展

　　ESES相關(guān)綜合征的病因主要涉及結(jié)構(gòu)性及遺傳性。影像學(xué)異常包括巨腦回和外側(cè)裂周區(qū)多小腦回，已在CSWS中有過報道，早期發(fā)育性損傷如皮質(zhì)發(fā)育異常、血管性損傷及丘腦損傷為常見病因；盡管LKS患者影像學(xué)異常少見且常為除外本病診斷的標(biāo)準(zhǔn)，但外側(cè)裂周區(qū)多小腦回異常也有相關(guān)報道。部分藥物難治性ESES患者對激素和免疫球蛋白治療反應(yīng)突出，因此可能存在一定的自身免疫性基礎(chǔ)。

　　有研究表明EEG中年齡相關(guān)的CTS具有遺傳傾向性，與11p13及ELP4基因異常相關(guān)，但到目前為止，相關(guān)的遺傳學(xué)證據(jù)仍較少。有學(xué)者對76例BECT患者的ELP4進行重復(fù)測序未發(fā)現(xiàn)致病性突變。另有學(xué)者在一個伴語言功能障礙的BECT家系和一個伴外側(cè)裂周區(qū)多小腦回BECT患者中檢測到SRPX2基因突變，

　　但同時在第２個患者中檢測出GRIN2A突變，因此這2個基因的致病作用未能明確。最近又有研究發(fā)現(xiàn)RBFOX1和RBFOX3可能與BECT有關(guān)。

　　2013年9月3個研究小組幾乎同時報道了GRIN2A突變?yōu)镋SES相關(guān)綜合征的致病基因。家系或新生突變均有報道，以前者多見；突變檢測率占CSWS、LKS和BECT變異型的9%～20%；表型越嚴(yán)重的綜合征GRIN2A突變率相對高。Turner等發(fā)現(xiàn)在3個家系中僅表現(xiàn)有言語障礙而無癲癇發(fā)作的成員也存在該基因突變，而且部分患者在接受語言評估前的EEG無癲癇樣放電，表明GRIN2A僅與言語障礙有關(guān)而與癲癇發(fā)作或癲癇樣放電本身無關(guān)。隨著研究的不斷進展，GRIN2A基因突變不僅見于其他多種癲癇綜合征，如嬰兒痙攣癥和智力障礙伴癲癇/EEG異常者，還見于其他非癲癇疾病，如在33%的黑色素瘤患者中檢測到GRIN2A突變。

　　拷貝數(shù)變異(copynumbervariants,CNVs)在人類疾病中的作用越來越受到重視，罕見的新生和遺傳性CNVs占隱源性癲癇的8.9%(46/517例)。Dimassi等在21/47例Rolandic癲癇患者（典型或不典型）中檢測到30個CNVs,Lesca等在46/61例CSWS/LKS患者中檢測到82個CNVs，均表明ESES相關(guān)各綜合征具有CNVs的高突變率和高度遺傳異質(zhì)性。然而大多數(shù)已報道的CNVs均是單一的，包括存在于基因組區(qū)域的或與其他發(fā)育障礙相關(guān)的基因，如7q35的CNTNAP2與特定語言障礙、自閉癥譜系障礙、智力障礙、癲癇和精神分裂癥有關(guān)；MDGA2、SHANK3、DIAPH3和MACROD2與孤獨癥譜系障礙相關(guān)。分別位于15q13.3和16p11.2缺失綜合征相關(guān)的重復(fù)微缺失區(qū)域的CNVs，表型包括發(fā)育遲緩、癲癇、畸形、孤獨癥障礙譜系。Kevelam等針對13例ESES患者的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4例患者中檢測到7個累及15q13.3的CNVs,α7膽堿能神經(jīng)元煙堿受體基因CHRNA7可能是該綜合征出現(xiàn)相關(guān)臨床特征的責(zé)任基因。近期有研究表明，

　　16p11.2微重復(fù)可能是BECT及其變異型的危險致病區(qū)域。目前文獻中已報道的累及ESES各綜合征的CNVs涉及多個染色體的多個區(qū)域。綜上所述，目前關(guān)于ESES相關(guān)綜合征的遺傳學(xué)研究不僅強調(diào)特定的基因組區(qū)域?qū)Πl(fā)育的重要作用，也說明這一疾病譜存在復(fù)雜的遺傳學(xué)機制。

　　四、頭皮EEG中高頻振蕩(highfrequencyoscillations,HFOs)在ESES中的研究進展

　　腦電技術(shù)在癲癇的診斷和治療中起重要作用，傳統(tǒng)EEG只能記錄0.5～70.0Hz的腦電活動，隨著高采樣率放大器的出現(xiàn)（目前最高可達10kHz），寬頻EEG可以記錄到0.01～2500.00Hz的寬頻腦電活動。近年來研究發(fā)現(xiàn)HFOs可能與癲癇的形成和發(fā)作具有密切聯(lián)系，并受到廣泛關(guān)注。目前關(guān)于HFOs的定義尚無統(tǒng)一

　　標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)學(xué)者認為HFOs為明顯突出于背景活動的連續(xù)4個以上、頻率介于80～600Hz的振蕩波，并根據(jù)頻率劃分為ripples(80～250Hz)和fastripples(250～500Hz)。發(fā)作間期癲癇樣放電指數(shù)并不是預(yù)測癲癇活動的特異性指標(biāo)，較癲癇樣放電而言，發(fā)作間期HFOs分布的空間及頻率與癲癇發(fā)生密切相關(guān)，能更好地反映癲癇活動及高級腦功能損傷，有望成為癲癇的生物學(xué)標(biāo)志。Zijlmans等對改變AEDs水平時HFOs比例的變化進行評估，發(fā)現(xiàn)降低AEDs水平可直接導(dǎo)致HFOs增多及癲癇發(fā)作復(fù)發(fā)，但癲癇樣放電改變不明顯，在藥物濃度穩(wěn)定時，癲癇發(fā)作則不會導(dǎo)致HFOs增加，提示癲癇樣放電與HFOs有不同的病理生理機制。既往癲癇學(xué)者一直關(guān)注的是顱內(nèi)EEG上記錄到的HFOs，近年來隨著EEG設(shè)備的提高和分析技術(shù)的進步，最新的研究證實頭皮EEG上也可記錄到HFOs。如嬰兒痙攣除顱內(nèi)可記錄到HFOs，頭皮EEG可以記錄到發(fā)作間期和發(fā)作期的80～100Hz頻段HFOs。

　　2010年Kobayashi等對10例CSWS患兒進行研究，第1次在頭皮EEG記錄到HFOs，頻率為97.7～140.6Hz,HFOs與慢波睡眠期密切相關(guān)，推測尖/棘波

　　相關(guān)的HFOs可能影響CSWS患者的高級腦功能，導(dǎo)致預(yù)后不佳；2011年又對45例患兒(32例BECT,13例Panayiotopoulos綜合征)進行HFOs檢測，發(fā)現(xiàn)71.3%(97次記錄)檢測到棘波相關(guān)的HFOs(93.8～152.3Hz);與僅有棘波而無HFOs者相比，檢測到棘波相關(guān)HFOs者EEG記錄距近期發(fā)作的時間短；HFOs頻率高

　　峰與EEG記錄距末次驚厥時間呈負相關(guān)；而起病年齡、末次發(fā)作年齡及EEG記錄年齡與有無HFOs和HFOs頻率高峰均無關(guān)。研究結(jié)果進一步證實棘波相關(guān)的HFOs較棘波更能提示癲癇的活動性，并提示預(yù)后差。

　　Qian等對BECT變異型患兒激素治療前后頭皮EEG中的HFOs進行分析發(fā)現(xiàn)：BECT變異型患兒激素治療前普遍存在HFOs,HFOs陽性組較陰性組的負性肌陣

　　攣/不典型失神發(fā)作明顯頻繁，提示HFOs可在一定程度上反映癲癇的嚴(yán)重性；激素治療前56.9%的HFOs復(fù)合于棘波出現(xiàn)，且二者最高波幅呈正相關(guān)性，提示HFOs和棘波之間有一定聯(lián)系；激素治療后HFOs較棘波減少更明顯，提示HFOs對激素治療更敏感；HFOs減少與發(fā)作控制有相關(guān)性的趨勢，棘波具有同樣的特性，提示HFOs與棘波均與發(fā)作預(yù)后相關(guān)。最新一項研究也證實BECT患兒的頭皮EEG中HFOs可反映疾病嚴(yán)重性。因此，HFOs從電生理角度為理解ESES的病理生理機制提供了一個新的思路。

　　五、ESES發(fā)生機制中腦網(wǎng)絡(luò)的研究進展

　　ESES具有一定的自限性，其癲癇發(fā)作和EEG異常可隨年齡增長而逐漸緩解，但其導(dǎo)致的神經(jīng)心理損傷難以恢復(fù)，因此有關(guān)ESES研究不應(yīng)只關(guān)注癲癇發(fā)作和放電灶，更有必要探討ESES導(dǎo)致認知損傷的發(fā)生機制。在兒童腦發(fā)育時期，正常睡眠期的慢波活動受到長時間連續(xù)癲癇性放電的干擾，后者損傷突觸的建立和修飾功能，影響神經(jīng)環(huán)路形成，進而影響相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)的發(fā)育導(dǎo)致認知功能障礙。

　　一般認為，ESES的產(chǎn)生可能與皮質(zhì)丘腦系統(tǒng)的激活相關(guān)，ESES在局部網(wǎng)絡(luò)中產(chǎn)生，通過丘腦皮質(zhì)環(huán)路擴散，因此ESES不僅累及單一腦區(qū)，還廣泛累及有解剖或功能連接的多個腦區(qū)和網(wǎng)絡(luò)。有研究顯示，CSWS患者的外側(cè)裂區(qū)、前額葉皮質(zhì)、扣帶回及丘腦被激活。Agarwal等通過18-氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層掃描研究發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分磁共振成像(MRI)陰性的CSWS患者單側(cè)或雙側(cè)丘腦功能異常；此外，早期丘腦損傷的患兒易并發(fā)ESES。Yang等證實ESES患兒從清醒到睡眠狀態(tài)癲癇樣放電顯著增多，腦網(wǎng)絡(luò)的全局一致性也明顯增高，二者具有很強的相關(guān)性。多項EEG聯(lián)合功能磁共振(EEG-assistedfunctionalmagneticresonanceimaging,EEGfMRI)研究顯示，BECT患兒感覺運動皮質(zhì)中局灶棘波相關(guān)的血氧依賴水平(bloodxygenleveldependent,BOLD)信號變化與癲癇樣放電存在部位及典型的發(fā)作癥狀學(xué)一致；在慢波睡眠過程中BECT及BECT變異型患兒的棘波在一個特定的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳播，表現(xiàn)出一些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（包括外側(cè)裂、腦島和扣帶回）的激活和默認網(wǎng)絡(luò)（包括楔前葉、頂葉和內(nèi)側(cè)額葉）的去激活。Moeller等通過EEGfMRI研究發(fā)現(xiàn)，BECT變異型患兒的BOLD信號變化不僅出現(xiàn)在癲癇樣放電所在的皮質(zhì)腦區(qū)中，而且遠離棘波的皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)域也呈現(xiàn)這種變化；該研究還發(fā)現(xiàn)BECT變異型患兒出現(xiàn)內(nèi)側(cè)丘腦的激活，而以前的fMRI研究未發(fā)現(xiàn)BECT可涉及丘腦，這既可證實BECT變異型是BECT的不典型演變，又說明二者具有明顯不同的腦網(wǎng)絡(luò)特性。

　　六、ESES相關(guān)綜合征的治療現(xiàn)狀及進展

　　英國臨床優(yōu)化研究所癲癇治療指南指出抗癲癇治療應(yīng)基于發(fā)作類型和綜合征的選藥原則，鑒于ESES相關(guān)綜合征的自身特征性，治療方案的選擇必須同時兼顧癲癇發(fā)作和E。由于BECT患者發(fā)作少、認知影響相對小，應(yīng)權(quán)衡AEDs治療的利弊決定是否進行AEDs治療。一旦發(fā)生不典型演變，應(yīng)積極予以治療。對于BECT，卡馬西平或拉莫三嗪作為一線治療藥物，其他可選藥物包括左乙拉西坦、奧卡西平或丙戊酸。對于LKS和CSWS的治療，目前仍然缺乏可指導(dǎo)用藥的指南，研究表明多種AEDs對不同的發(fā)作類型有一定療效，包括左乙拉西坦、丙戊酸、拉莫三嗪、乙琥胺、硫噻嗪等。國內(nèi)多個兒童中心合作的一項多中心、回顧性開放研究發(fā)現(xiàn)，左乙拉西坦對73例ESES癇患者治療有效，且耐受性較好。

　　一項關(guān)于北美臨床醫(yī)師對CSWS治療選擇的大樣本調(diào)查研究表明，明顯的睡眠期棘波增強應(yīng)當(dāng)進行治療。ESES的藥物療效通常欠佳，因此要權(quán)衡癲癇發(fā)作和神經(jīng)心理功能損傷而選擇積極的治療方案，在監(jiān)測認知和神經(jīng)心理狀態(tài)的情況下可酌情聯(lián)合用藥。部分ESES患兒（尤其是LKS）只表現(xiàn)為語言或其他認知障礙而無癲癇發(fā)作，所以對認知功能有損害的兒童，均應(yīng)積極進行睡眠EEG監(jiān)測。SánchezFernández等研究認為減少睡眠誘發(fā)的癲癇樣放電增強的首選療法包括高劑量苯二氮類(47%)、丙戊酸(26%)和皮質(zhì)類固醇(15%)。在高劑量苯二氮類藥物中，首選地西泮治療，第１天晚上口服1mg/kg(總量最大量40mg),之后每晚口服0.5mg/kg(總量最大量20mg)，維持治療１～３個月，之后經(jīng)過１～３個月的減藥期。慢波睡眠期靜脈注射苯二氮類可暫時抑制ESES，長期聯(lián)合其他AEDs，如氯巴占、勞拉西泮和氯硝西泮可獲得較持久療效。目前，丙戊酸鈉聯(lián)合地西泮可能是最有效的治療方法，但也應(yīng)盡量避免多藥聯(lián)合應(yīng)用。對于難治性或處于疾病急性期的ESES患者，有學(xué)者建議聯(lián)合應(yīng)用地西泮和促皮質(zhì)素可顯著抑制異常放電并改善神經(jīng)功能；多項研究表明類固醇治療難治性ESES患者有效。陳靜等回顧性觀察了甲潑尼龍治療8例ESES患者的療效，治療后第1年68例患者反應(yīng)良好(40/49例BECT變異型,22/27例CSWS,6/6例LKS)；１年后復(fù)發(fā)率：BECT變異型為47%(23/49例),CSWS為59%(16/27例),LKS為50%(3/6例)。2015年vandenMunckhof等薈萃分析了112篇文獻中575例患者的950種治療方案，結(jié)果顯示類固醇治療有效率(改善EEG或認知)高達80%～90%。然而激素治療不良反應(yīng)重、復(fù)發(fā)率高，建議必要時行沖擊治療。此外，研究報道了多種AEDs可加重發(fā)作或ESES，包括苯巴比妥、苯妥英尤其是卡馬西平／奧卡西平，其他少有報道的包括拉莫三嗪、左乙拉西坦等，一旦發(fā)現(xiàn)這種情況應(yīng)及時撤藥，并注意避免再次使用。藥物加重發(fā)作或ESES的具體機制尚不明確，有學(xué)者認為這可能與其潛在的癲癇綜合征易感性有關(guān)，而不能完全歸咎于某一種AEDs。

　　其他對ESES患者有一定療效的治療方法如丙種球蛋白、生酮飲食等。對于癥狀性ESES患者，尤其是CSWS，可在進行詳細術(shù)前評估后實施手術(shù)干預(yù)，方法包括多軟膜下橫切、致癇灶切除手術(shù)、半球切除術(shù)、胼胝體離斷術(shù)等。

　　七、小結(jié)及展望

　　ESES是一種年齡相關(guān)的腦電現(xiàn)象，可出現(xiàn)在LKS、CSWS、BECT變異型及BECT這一連續(xù)電臨床疾病譜中，患兒可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、ESES及認知損傷。雖然ESES的產(chǎn)生機制目前尚不明確，但在多方面包括遺傳學(xué)病因、EEG中的HFOs及腦網(wǎng)絡(luò)方面已取得了一定的進展。AEDs和激素治療的療效個體差異性較大，治療方案的選擇仍有待進一步優(yōu)化。ESES治療的最終目標(biāo)是保護認知功能，期望未來有更多的研究來闡明其病理生理學(xué)機制，使當(dāng)前的治療獲得更新進展。