嬰兒癲癇伴游走性局灶性發(fā)作(epilepsyofinfancywithmigratingfocalseizures，EIMFS)既往又稱嬰兒游走性部分性癲癇(MPSI)或嬰兒惡性游走性部分性發(fā)作(MMPSI)，由意大利學(xué)者Coppola等于1995年首次報道，2010年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)將其命名為EIMFS。本病罕見，現(xiàn)將其臨床和分子遺傳學(xué)研究進展進行綜述。

　　一、EIMFS的臨床特點

　　EIMFS的臨床特點為：(1)生后6個月內(nèi)起病，生后40日齡至3月齡為發(fā)病高峰期；(2)頻繁的、游走性的、多種類型的局灶性發(fā)作；(3)腦電圖發(fā)作期表現(xiàn)為多灶性起源的局灶性發(fā)作；(4)智力、運動發(fā)育落后或倒退；(5)對抗癲癇藥物療效不佳；(6)通常預(yù)后不良，死亡率高。

　　EIMFS的自然病程大致分為3個階段：(1)第1階段：生后6個月內(nèi)，發(fā)作最早可出現(xiàn)在生后第1天，早期發(fā)作不頻繁。臨床表現(xiàn)為局灶性發(fā)作伴泛化，可伴自主神經(jīng)癥狀，如呼吸暫停、面色潮紅或發(fā)紺。發(fā)作間期腦電圖可表現(xiàn)為背景活動減慢，可觀察到彌漫性慢波由一側(cè)大腦半球轉(zhuǎn)移到另一側(cè)。(2)第2階段：生后1月齡至1歲，多種類型的局灶性發(fā)作逐漸頻繁，可5-30次/d成簇發(fā)作，亦可連續(xù)數(shù)天近乎持續(xù)性發(fā)作。每次發(fā)作通常持續(xù)1-4min，但易形成癲癇持續(xù)狀態(tài)。臨床可表現(xiàn)為頭眼向一側(cè)偏斜、眼瞼眨動、肢體陣攣或強直發(fā)作、面色潮紅或發(fā)紺、咀嚼吞咽動作，還可繼發(fā)全面強直陣攣發(fā)作。發(fā)作期腦電圖的放電起源部位呈游走性，也可表現(xiàn)為放電起源部位固定，同時在同側(cè)大腦半球的其他區(qū)域或?qū)?cè)大腦半球出現(xiàn)新的放電。(3)第3階段：1-5歲或更大，發(fā)作逐漸減少，呈現(xiàn)放電耗竭特點，可偶爾出現(xiàn)成簇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)，且通常由其他疾病誘發(fā)。

　　臨床研究發(fā)現(xiàn)，EIMFS與其他癲癇性腦病可相互演變，屬于早發(fā)性癲癇性腦病的一種。Lee等報道了1例進展為嬰兒痙攣癥的EIMFS患兒。Chien等報道了1例患兒由早發(fā)性肌陣攣性腦病進展為EIMFS。

　　二、EIMFS的腦電圖特點和神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)

　　多數(shù)EIMFS患兒發(fā)病初期監(jiān)測腦電圖即有異常，背景可表現(xiàn)為彌漫性慢波；發(fā)作間期可監(jiān)測到多灶性放電，部分患兒還可監(jiān)測到典型或不典型的高度失律，可有或無痙攣發(fā)作，出現(xiàn)痙攣發(fā)作的患兒隨年齡增長，發(fā)作形式可轉(zhuǎn)變?yōu)槎嘣钚杂巫咝跃衷钚园l(fā)作。部分患兒發(fā)病早期腦電圖還可出現(xiàn)不同程度的腦電抑制現(xiàn)象，隨病程進展轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫偷挠巫咝跃衷钚苑烹娞攸c；EIMFS患兒發(fā)作期腦電圖為多灶性放電，在一側(cè)半球內(nèi)或雙側(cè)半球之間游走，累及多個部位，臨床發(fā)作與腦電圖放電在時間和部位上密切相關(guān)。

　　EIMFS無特異性神經(jīng)影像學(xué)改變，部分患兒頭顱磁共振成像(MRI)可有異常表現(xiàn)，如髓鞘化延遲、基底節(jié)異常信號、胼胝體發(fā)育不良、彌漫性腦萎縮等，患兒出現(xiàn)彌漫性腦萎縮改變可能與頻繁發(fā)作或嚴(yán)重的癲癇持續(xù)狀態(tài)造成的驚厥性腦損傷有關(guān)。對7例死亡的EIMFS患兒尸檢發(fā)現(xiàn)，4例海馬部位神經(jīng)元減少、膠質(zhì)增生，提示海馬硬化；1例小頭畸形；1例顯示多發(fā)性皮層發(fā)育畸形伴多小腦回畸形、局灶皮層發(fā)育不良及海馬硬化；1例正常。

　　三、分子遺傳學(xué)研究進展

　　已發(fā)現(xiàn)8個EIMFS相關(guān)的致病基因。

　　1.KCNT1基因突變：KCNT1基因編碼一種鈉離子活化的鉀離子通道。Barcia等對12例EIMFS患兒進行KCNT1基因的外顯子測序，發(fā)現(xiàn)其中6例有該基因的突變(p.Arg428Gln3例，p.Ala934Thr、p.Arg474His、p.Ile760Met各1例)，該基因突變影響KCNT1鉀離子通道的C末端區(qū)域，從而導(dǎo)致鉀離子通道的結(jié)構(gòu)性激活，其效應(yīng)類似于蛋白激酶C對C末端區(qū)域的磷酸化作用，使鉀離子通道功能增強。KCNT1基因編碼的離子通道除控制鉀離子進出細胞外，其C末端可與生長發(fā)育信號通路的細胞質(zhì)蛋白相互作用，從而參與細胞的信號調(diào)控。Ishii等發(fā)現(xiàn)2例EIMFS患兒均有KCNT1基因錯義突變c.862G>A/p.Gly288Ser，該突變影響KCNT1離子通道的結(jié)構(gòu)蛋白，從而影響了離子通道的功能。對KCNT1基因功能的研究，將為該基因相關(guān)的癲癇的治療研究提供基礎(chǔ)。M?ller等報道了10例KCNT1基因突變的EIMFS患兒(p.Gly288Ser3例，p.Arg398Gln2例，p.His257Asp、p.Arg262Gln、p.Arg428Gln、p.Ala934Thr和p.Arg950Gln各1例)；其中攜帶突變p.Ala934Thr的患兒，其突變來源于母親，母親為無臨床表型的嵌合體，其外周血嵌合率為60%。在突變?yōu)閜.Arg398Gln的家系中，受累者表型具有異質(zhì)性，既可為EIMFS，也可為常染色體顯性遺傳的夜間額葉癲癇(ADNFLE)。國際上共報道38例KCNT1陽性的EIMFS患兒，共18種突變，均為錯義突變，其中p.Gly288Ser、p.Arg428Gln、p.Ala934Thr為熱點突變。Lim等的EIMFS隊列研究中，發(fā)現(xiàn)KCNT1基因突變陽性率可達39%(28/71)，為EIMFS的主要致病基因。本課題組在9例EIMFS患兒中發(fā)現(xiàn)3例有KCNT1基因突變(p.Arg383Gln、p.Arg429His、p.Arg474His)。該基因突變也可導(dǎo)致其他癲癇表型，包括嬰兒痙攣癥、大田原綜合征、無法分類的早發(fā)癲癇性腦病等。

　　2.SCN1A基因突變：SCN1A基因編碼鈉離子通道α1亞單位。Carranza等對15例癲癇患兒進行早發(fā)性癲癇性腦病相關(guān)基因(包括SCN1A、CDKL5、STXBP1、PCDH19和POLG基因)突變篩查，發(fā)現(xiàn)1例SCN1A錯義突變，該突變影響SCN1A電壓感受區(qū)；還發(fā)現(xiàn)1例EIMFS患兒染色體2q24.2q31.1區(qū)域11.06Mb缺失，包含40多個基因，其中包括全部鈉離子通道基因。本課題組報道的9例EIMFS患兒中有2例SCN1A基因突變(p.Val220Asp、p.Thr226Met)，且發(fā)作均有熱敏感的特點。EIMFS是目前報道的SCN1A基因突變中最嚴(yán)重的表型。SCN1A基因突變相關(guān)的其他癲癇表型還包括熱性驚厥、熱性驚厥附加癥、Dravet綜合征和遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥(GEFS+)。

　　3.SCN2A基因突變：SCN2A基因編碼電壓門控鈉離子通道α2亞單位。Dhamija等報道了1例SCN2A基因錯義突變(c.3977T>A/p.V1326D)導(dǎo)致的EIMFS患兒，突變位點位于該基因的高度保守區(qū)域，其編碼蛋白的改變導(dǎo)致了離子通道功能的異常。Howell等報道了7例SCN2A基因突變的EIMFS患兒(p.Gly1593Arg、p.Lys905Asn、p.Met136Ile、p.Arg856Leu、p.Thr218Lys、p.Ala240Ser及p.Phe928Cys各1例)，均為新生突變，且其中攜帶突變p.Arg856Leu的患兒為嵌合體，淋巴細胞中嵌合率為34%；導(dǎo)致EIMFS的SCN2A基因突變陽性率為26%(7/27)，僅次于KCNT1基因突變。SCN2A基因突變與KCNT1基因突變引起的EIMFS主要區(qū)別為前者表型有更加嚴(yán)重的運動異常，且部分患兒對苯妥英治療有效。SCN2A基因突變相關(guān)的癲癇表型還包括良性家族型新生兒-嬰兒癲癇、大田原綜合征、無法分類的早發(fā)性癲癇性腦病和GEFS+。

　　4.SCN8A基因突變：SCN8A基因編碼鈉離子通道α8亞單位。Ohba等報道了7例SCN8A基因突變相關(guān)的癲癇患兒(6例早發(fā)癲癇性腦病和1例EIMFS)，其中EIMFS患兒基因突變?yōu)閏.2537T>C/p.Phe846Ser，部分SCN8A基因突變的患兒對卡馬西平有效。SCN8A突變相關(guān)的癲癇表型還包括其他早發(fā)性癲癇性腦病。

　　5.PLCB1基因突變：PLCB1基因編碼磷脂酶C的β1亞單位(PLCβ1)。Poduri等報道了1例PLCB1基因缺失的EIMFS患兒，其父母有血緣關(guān)系，患兒染色體20p12.3有約476kb的純合性缺失，包括PLCB1的啟動子區(qū)和第1-3號外顯子。PLCB1基因突變還可引起早發(fā)性癲癇性腦病。Kurian等報道了1例PLCB1基因缺失的早發(fā)性癲癇性腦病的患兒，其父母有血緣關(guān)系，患兒攜帶20號染色體0.5Mb的純合性缺失，同樣包含PLCB1的啟動子區(qū)和第1-3號外顯子。Ngoh等報道了1例PLCB1基因雜合缺失的難治性癲癇患兒，攜帶染色體20p12.3上476kb的缺失和第1號內(nèi)含子的新發(fā)雜合剪切位點變異(c.99+1G>A)，前者來源于母親，后者來源于父親。Schoonjans等報道了1例PLCB1基因部分純合缺失的早發(fā)性癲癇性腦病的患兒，患兒父母有血緣關(guān)系，患兒攜帶染色體20p12上32kb的缺失，包括PLCB1基因的第7-9號外顯子。以上報道支持PLCB1基因突變導(dǎo)致癲癇的遺傳方式為常染色體隱性遺傳，且多表現(xiàn)為該基因的片段缺失。

　　6.SLC25A22基因突變：SLC25A22基因編碼線粒體谷氨酸轉(zhuǎn)運體，在發(fā)育的大腦中高表達。Poduri等報道了1個家系中2例SLC25A22基因突變的EIMFS患兒，均為c.G328C/p.G110R純合突變，其父母有血緣關(guān)系。Molinari等先后報道了2個家系共5例SLC25A22基因純合突變的常染色體隱性遺傳的新生兒肌陣攣癲癇患兒，在每個家系中，患兒父母均有血緣關(guān)系，其中1個家系的4例患兒攜帶SLC25A22基因純合突變c.617C>T/p.Pro206Leu，另1個家系的患兒攜帶該基因純合突變p.G236W。Cohen等[35]報道了2例早發(fā)肌陣攣腦病的同胞患兒，其父母有血緣關(guān)系，1例患兒檢測到攜帶SLC25A22基因純合突變c.617C>T/p.Pro206Leu。以上報道支持SLC25A22基因突變導(dǎo)致癲癇的遺傳方式為常染色體隱性遺傳。

　　7.TBC1D24基因突變：TBC1D24基因編碼的TBC1D24蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達，對神經(jīng)元的發(fā)育有重要作用。本課題組曾報道1例TBC1D24復(fù)合雜合突變(c.619C>T/p．Gln207X、c.866C>T/p．Ala289Val)的EIMFS患兒，其母親攜帶突變c.866C>T，未獲得患兒父親外周血DNA。該基因突變相關(guān)癲癇表型還包括DOORS綜合征、特發(fā)性嬰兒肌陣攣性癲癇和伴智力障礙的早發(fā)型藥物抵抗性癲癇。

　　8.SLC12A5基因突變：SLC12A5基因編碼神經(jīng)元K-Cl共轉(zhuǎn)運子KCC2，SLC12A5基因突變可導(dǎo)致氯離子外流受抑制。St?dberg等報道了4例SLC12A5突變的EIMFS患兒，來自2個家系；1個家系中患兒父母無血緣關(guān)系，2例患兒均攜帶復(fù)合雜合突變c.1277T4C/L426P和c.1652G4A/G551D；另1家系中患兒父母有血緣關(guān)系，2例患兒均攜帶純合突變c.932T4A/L311H。Saitsu等[37]報道了3例確診EIMFS和1例疑診EIMFS的SLC12A5基因突變患兒，其中2例患兒來自同一家系，均攜帶突變p.Glu50_Gln93del和p.Ala191Val，另2例患兒的突變分別為p.Ser323Pro、p.Met415Val和p.Trp318Ser、p.Ser748del(后者為疑診患兒)。SLC12A5基因的復(fù)合雜合突變可導(dǎo)致EIMFS，其遺傳方式為常染色體隱性遺傳。而SLC12A5基因的雜合錯義突變則與熱性驚厥和特發(fā)性全面性癲癇有關(guān)。

　　9.EIMFS與染色體片段缺失：包含鈉離子通道基因的染色體片段(2q24.3)部分或全部缺失可導(dǎo)致復(fù)雜的癲癇表型，包括典型或不典型的Dravet綜合征以及EIMFS，其中EIMFS的患兒還可合并發(fā)育畸形，癲癇表型的嚴(yán)重性與缺失的鈉離子通道基因相關(guān)，全部鈉離子通道基因片段缺失的患兒，其癲癇表型有頻繁的多灶性發(fā)作趨勢。

　　對EIMFS患兒行已知的候選致病基因檢測，有助于明確病因診斷，避免不必要的重復(fù)檢查；對于KCNT1基因突變的患兒可嘗試奎尼丁治療；為遺傳咨詢及家庭再生育提供指導(dǎo)。雖已發(fā)現(xiàn)8個EIMFS致病基因，但尚未發(fā)現(xiàn)基因型與表型有明確的相關(guān)性。部分EIMFS患兒的致病基因仍不明確，必要時應(yīng)行全外顯子組或全基因組測序進一步研究。

　　四、治療

　　EIMFS尚無特異的治療方案，多數(shù)患兒對抗癲癇藥物療效差。Milligan等通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，對于KCNT1功能獲得性突變者，奎尼丁可顯著抑制鉀離子通道獲得的功能，從而控制發(fā)作。Mikati等報道了2例KCNT1基因突變的患兒，應(yīng)用奎尼丁后，EIMFS表型的患兒發(fā)作減少約80%，ADNFLE表型的患兒發(fā)作無明顯改善。Bearden等報道了1例KCNT1基因突變的EIMFS患兒使用奎尼丁后發(fā)作明顯減少，且智力、運動發(fā)育有所改善。國際上對奎尼丁治療KCNT1基因突變的EIMFS患兒尚未達成共識，且無統(tǒng)一的治療劑量標(biāo)準(zhǔn)，通常為15-60mg/(kg·d)，分4-5次服用，每次最大劑量為600mg，每日最大劑量為3000-4000mg，文獻報道奎尼丁治療EIMFS患兒的最小年齡為3歲。因奎尼丁對心臟的不良反應(yīng)如長QT綜合征的發(fā)生，限制了其劑量的增加。本課題組報道2例患兒嘗試奎尼丁，1例最長發(fā)作控制1周，另1例發(fā)作未控制。

　　Caraballo等報道了6例使用溴化鉀治療EIMFS的患兒，其中4例發(fā)作控制或減少，3例出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)，如嘔吐、困倦和痤瘡樣皮疹，藥物減量后均可緩解。Vendrame等對5例EIMFS患兒使用盧非酰胺，2例有較好的療效和耐受性，癲癇發(fā)作減少達50%以上。Hmaimess等報道了1例使用左乙拉西坦后腦電圖放電改善的EIMFS患兒。Merdariu等報道了1例聯(lián)合使用氯硝西泮、左乙拉西坦和司替戊醇后發(fā)作控制時間明顯延長的EIMFS患兒。Irahara等發(fā)現(xiàn)2例EIMFS患兒合并難治性癲癇性呼吸暫停和嚴(yán)重的低氧血癥，對其增加乙酰唑胺的治療后，發(fā)作可完全控制。有報道1例EIMFS患兒曾用過苯巴比妥、卡馬西平、氯硝西泮、左乙拉西坦、磷苯妥英、托吡酯、吡多醇、司替戊醇及生酮飲食，病情無明顯改善，加用大麻二酚后，患兒發(fā)作明顯減少，且智力、運動發(fā)育緩慢進步。

　　有關(guān)生酮飲食和迷走神經(jīng)刺激術(shù)對本病的療效報道甚少。Thammongkol等對難治性癲癇的患兒嘗試生酮飲食治療，顯示部分有效。Ishii等報道了2例KCNT1突變的EIMFS患兒，1例對迷走神經(jīng)刺激術(shù)有效，1例對氯氮有效。Shein等報道了1例SCN1A基因突變、有難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的EIMFS患兒，對咪達唑侖、苯巴比妥、磷苯妥英、托吡酯、左乙拉西坦、亞葉酸和吡哆醛-5-磷酸、布美他尼均無效，對低溫治療和生酮飲食有效。本課題組報道2例患兒使用氨己烯酸后發(fā)作分別控制2周和2個月。由于本病罕見，且治療困難，需積累大樣本進一步研究，必要時可多中心進行合作，研究其治療方法。

　　五、預(yù)后

　　總體而言，EIMFS的長期預(yù)后不良，部分患兒死于癲癇性猝死和癲癇持續(xù)狀態(tài)，部分患兒死亡原因為并發(fā)的感染和呼吸系統(tǒng)衰竭。EIMFS患兒死亡年齡與其發(fā)病年齡無相關(guān)性。大部分患兒發(fā)病后智力、運動發(fā)育倒退，發(fā)作控制后智力運動發(fā)育極少出現(xiàn)進步。