癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病之一，其中女性癲癇患者相對男性患者而言，具有一定的特殊性。癲癇發(fā)作或服用抗癲癇藥物(antiepilepticdrugs，AEDs)會對女性的月經(jīng)周期、生育、母乳喂養(yǎng)和避孕等產(chǎn)生影響。女性癲癇患者妊娠期間，絕大多數(shù)都需要繼續(xù)服用AEDs，以避免因癲癇發(fā)作給妊娠及胎兒帶來不良影響。AEDs可能增加流產(chǎn)、胎兒先天畸形、胎兒宮內(nèi)生長受限、分娩出血等不良事件的潛在風(fēng)險。因此，臨床醫(yī)生如何指導(dǎo)生育期女性患者在妊娠前、妊娠期間以及分娩前后合理使用AEDs具有重要臨床意義。

　　癲癇和AEDs對女性激素的影響

　　癲癇本身以及AEDs會對生育期女性月經(jīng)產(chǎn)生影響。癲癇發(fā)作會改變下丘腦-垂體-性腺軸的激素分泌，導(dǎo)致女性癲癇患者出現(xiàn)多囊卵巢綜合征、高雄性激素血癥、高泌乳素血癥、不育和停經(jīng)等生殖內(nèi)分泌障礙的風(fēng)險增高。AEDs可能影響女性患者體內(nèi)激素代謝水平以及性激素結(jié)合球蛋白濃度，性激素結(jié)合球蛋白能與血清中雄性激素睪酮結(jié)合，因而AEDs也可能導(dǎo)致生殖內(nèi)分泌異常。部分生育期女性會出現(xiàn)月經(jīng)來潮前后或月經(jīng)期癲癇頻繁發(fā)作，即月經(jīng)性癲癇。月經(jīng)性癲癇的發(fā)生可能與該時期女性體內(nèi)雌激素和孕激素水平周期性改變，以及AEDs濃度發(fā)生變化有關(guān)。對于生育期女性患者，長期服用丙戊酸可能增加發(fā)生高雄性激素血癥和多囊卵巢綜合征的風(fēng)險，甚至影響生育?？R西平、奧卡西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、托吡酯等具有肝微粒體酶誘導(dǎo)作用的AEDs可能會導(dǎo)致包括雌、孕激素在內(nèi)的類固醇激素代謝增加，但尚無證據(jù)表明這些藥物會誘發(fā)月經(jīng)性癲癇。

　　孕前咨詢和AEDs的選擇

　　生育期女性癲癇患者應(yīng)向癲癇?？漆t(yī)生和產(chǎn)科醫(yī)生進行孕前咨詢，了解與癲癇相關(guān)的妊娠并發(fā)癥和AEDs可能存在的致畸作用，以便依據(jù)個體情況對是否懷孕做出選擇。在妊娠前，應(yīng)保證至少最近半年無癲癇發(fā)作。如果患者最近兩至三年均無發(fā)作，且腦電圖正常，在告知癲癇復(fù)發(fā)對患者及胎兒的影響后，可以考慮逐步停藥。否則，應(yīng)當(dāng)對病情進行綜合評估，并依據(jù)患者的癲癇發(fā)作類型，選取最小劑量AEDs控制發(fā)作，并盡可能采取單藥治療方案。如需換藥，應(yīng)當(dāng)保證在妊娠前達到有效的血藥濃度。值得注意的是，相對其它AEDs而言，丙戊酸單藥或聯(lián)合用藥時，尤其當(dāng)藥物總劑量>1000mg/d時，胎兒罹患神經(jīng)管缺損、脊柱裂、泌尿生殖系統(tǒng)先天畸形的概率相對較高。因此，對于服用該類AEDs的患者，即便其適用于患者的發(fā)作類型，也應(yīng)建議由臨床醫(yī)生重新評估并選用其他藥物替代后再考慮妊娠。在妊娠前一個月和早期妊娠階段，口服5mg/d大劑量葉酸，可在一定程度上降低胎兒發(fā)生先天畸形的風(fēng)險。因此建議：(1)所有AEDs調(diào)整最好在受孕前完成；(2)盡量在癲癇發(fā)作控制穩(wěn)定后開始備孕，尤其是對于全身強直-陣攣性發(fā)作患者；(3)盡可能避免使用丙戊酸、撲癇酮、苯巴比妥等；(4)盡量將AEDs調(diào)整至單藥治療的最低有效劑量。

　　妊娠期AEDs的應(yīng)用

　　妊娠期間癲癇發(fā)作會對母體和胎兒產(chǎn)生不良影響，因此妊娠期女性患者除了常規(guī)的產(chǎn)前檢查，還應(yīng)定期就診癲癇?？?。根據(jù)臨床表現(xiàn)和腦電圖等檢查，動態(tài)評估患者是否仍有癲癇發(fā)作并明確發(fā)作類型，以便及時調(diào)整藥物劑量和種類。強直-陣攣性發(fā)作可導(dǎo)致胎兒心動過緩、缺氧甚至流產(chǎn)。如果妊娠期間發(fā)作控制不佳，需考慮可能與妊娠早期劇烈嘔吐、依從性差等所致的血清藥物濃度降低有關(guān)。應(yīng)依據(jù)患者具體情況采取相應(yīng)措施。

　　目前臨床所使用的AEDs幾乎都能透過胎盤屏障。一些AEDs如苯巴比妥、撲癇酮可在胎兒體內(nèi)蓄積，可能會增加胎兒發(fā)生各類先天畸形的風(fēng)險。妊娠期服用單藥治療的致畸概率在3％左右(正常人群約2％)，而多藥聯(lián)合治療致畸率可高達17％。故妊娠期間應(yīng)盡可能避免多藥聯(lián)合治療。妊娠早期服用AEDs對胎兒影響最大。在妊娠18-20周期間，患者應(yīng)在產(chǎn)科醫(yī)生指導(dǎo)下對胎兒進行超聲檢查，及時發(fā)現(xiàn)心臟、顱面骨、神經(jīng)管等可能存在的先天畸形。國內(nèi)臨床常用的AEDs包括丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平等傳統(tǒng)AEDs，以及拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奧卡西平、唑尼沙胺、加巴噴丁等新一代AEDs。臨床醫(yī)生應(yīng)充分告知患者服用這些藥物可能存在的致畸風(fēng)險。

　　拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奧卡西平、唑尼沙胺、加巴噴丁等新一代AEDs可能會改善妊娠期藥物的耐受性，較傳統(tǒng)AEDs對胎兒的致畸性小，但尚缺乏大規(guī)模的臨床研究證據(jù)支持。目前比較明確的是，托吡酯在孕早期的單藥治療可引起肢端骨骼異常、先天性心臟病、唇腭裂等畸形。

　　分娩前AEDs的應(yīng)用

　　女性癲癇患者發(fā)生毒血癥、重度子癇、胎盤出血、早產(chǎn)等并發(fā)癥的概率是正常女性的3倍，圍產(chǎn)兒死亡率可升高2倍。建議患者產(chǎn)前每兩個月行一次血藥濃度監(jiān)測，如出現(xiàn)控制不佳，應(yīng)及時調(diào)整AEDs劑量。在整個圍產(chǎn)期，患者應(yīng)當(dāng)規(guī)律服用AEDs，同時注意避免睡眠、情緒等因素的影響?？R西平、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、托吡酯等肝微粒體酶誘導(dǎo)的AEDs，可透過胎盤促進胎兒體內(nèi)維生素K1氧化降解，導(dǎo)致新生兒出血性疾病的風(fēng)險增加。建議患者在妊娠最后一個月，每日口服20mg維生素K1，以減少胎兒發(fā)生出血性疾病的風(fēng)險。

　　分娩期間AEDs的應(yīng)用

　　絕大多數(shù)女性癲癇患者可經(jīng)陰道順產(chǎn)。約2％-4％的女性患者在分娩過程中或分娩后24h內(nèi)會出現(xiàn)強直-陣攣性發(fā)作，從而導(dǎo)致母體和胎兒缺氧，應(yīng)立即予10-20mg安定緩慢靜脈注射終止發(fā)作，必要時按癲癇持續(xù)狀態(tài)處理。對于分娩期間出現(xiàn)劇烈嘔吐無法服藥的患者，可暫予注射苯妥英鈉替代口服以控制發(fā)作。對于之前已經(jīng)口服苯妥英鈉的患者，可予相同劑量苯妥英鈉分次靜脈注射；若患者之前服用其他AEDs，可給予苯妥英鈉15-20mg/kg負荷劑量靜脈注射后，再給予8mg/(kg·d)的劑量分兩次維持(≤25mg/min)，同時需嚴(yán)密監(jiān)測患者發(fā)作情況。若患者漏服AEDs>12h，應(yīng)立即就診，必要時可考慮苯妥英鈉注射。新生兒出生后，足月兒立即予1mg維生素K1肌注。對體質(zhì)量<1.5kg的早產(chǎn)兒，劑量可減至0.5mg，并在第3-5天、4周時再次重復(fù)予維生素K1肌注，以減少新生兒發(fā)生出血性疾病風(fēng)險。

　　產(chǎn)后AEDs的調(diào)整及新生兒喂養(yǎng)

　　女性癲癇患者在產(chǎn)后仍應(yīng)繼續(xù)服用AEDs。部分患者在妊娠期間服藥劑量會有所增加，經(jīng)癲癇?？漆t(yī)生重新評估后，依據(jù)個體情況調(diào)整用藥。通常建議在產(chǎn)后數(shù)周內(nèi)，逐漸減量至妊娠前水平。對新生兒應(yīng)觀察是否出現(xiàn)與AEDs相關(guān)的副作用，如苯巴比妥可導(dǎo)致新生兒覺醒程度降低和嗜睡，丙戊酸可能與新生兒易激惹相關(guān)，拉莫三嗪可能會誘發(fā)新生兒皮疹。與透過胎盤屏障的藥物濃度相比，丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯等藥物在母體乳汁內(nèi)的藥物濃度較低，對胎兒的影響相對較小，但左乙拉西坦在乳汁內(nèi)濃度較高，相關(guān)風(fēng)險有待進一步臨床研究證實。大部分患者在醫(yī)生指導(dǎo)下，可進行母乳喂養(yǎng)。在母乳喂養(yǎng)過程中，如出現(xiàn)長時間的鎮(zhèn)靜、對喂養(yǎng)不感興趣、體質(zhì)量不增加等表現(xiàn)，則應(yīng)立即停止母乳喂養(yǎng)。

　　小結(jié)

　　女性癲癇患者在妊娠期間出現(xiàn)癲癇發(fā)作或服用AEDs可能一定程度增加產(chǎn)科并發(fā)癥和胎兒致畸風(fēng)險。目前仍需要大量的臨床研究，以發(fā)現(xiàn)相關(guān)證據(jù)并尋求最佳治療策略。盡管對于大部分女性癲癇患者而言，妊娠期間服用AEDs相對安全，胎兒出現(xiàn)先天畸形的概率也較低，但臨床醫(yī)生仍不能忽視指導(dǎo)生育期女性患者合理使用AEDs，并應(yīng)該關(guān)注AEDs對該類患者月經(jīng)周期、生育、母乳喂養(yǎng)等的影響，綜合臨床實際情況，最大程度確保該類患者受益。