為什么抗癲癇藥對一些患者無效？

2017-10-05 來源：上海虹橋醫(yī)院癲癇科標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：我們最近的研究發(fā)現(xiàn)，許多因素可介導癲癇誘導的轉運體上調，遺傳學的差異導致表達率的不同?？紤]到分子的復雜性，通過藥物遺傳學分析耐藥性基因可能會為患者的用藥提供一些有用的信息，但不太可能準確預測其耐藥性。

　　30%以上的癲癇患者對抗癲癇藥物無效而成為難治性癲癇。該病例即使采用了不同作用機制的抗癲癇藥物也不能控制其發(fā)作。

　　闡明藥物的耐藥機制有助于我們預測藥物的療效，可避免讓患者嘗試療效不佳的抗癲癇藥物，也可更早地直接進行手術治療。準確預測藥物難治性癲癇，患者將從中受益。反復嘗試抗癲癇藥物會增加一系列的副作用，如該患者的行為障礙惡化。

　　最近關于藥物耐藥性的研究有兩個假說。首先，藥效學的改變是藥物無效的原因。已有文獻闡述GABAA受體亞單位和鈉離子通道的改變。這些改變與藥物作用靶點的反應性降低有關，并因此調節(jié)GABA能復合物或鈉離子通道阻滯劑的難治性。有學者通過對頑固性癲癇患者組織切片的研究證實鈉離子通道電生理反應受限。迄今為止，還沒有一項技術能用于臨床診斷藥物作用靶點的分子結構和功能的變化。編碼鈉離子通道僅亞單位SCN1A基因多態(tài)性可能與大劑量使用苯妥因鈉和卡馬西平有關。但基因的研究結果并未應用到藥物耐受性和藥物敏感患者的研究中。因此，目前有關基因方面的知識還無法為臨床應用提供依據(jù)。

　　除藥效學外，抗癲癇藥物藥代動力學在癲癇患者腦內也受到影響已有報道在各種急、慢性癲癇鼠模型中，血一腦脊液屏障多藥物轉運體表達上調。通過對難治性癲癇患者切除病變組織的研究發(fā)現(xiàn)轉運體分子過表達，如P-糖蛋白和多藥耐藥性相關蛋白質家族。在藥物難治性癲癇模型中，轉運體表達和藥物敏感性的相關性顯而易見?；谵D運體有將底物外向轉運到毛細血管腔的功能，轉運體能有效地限制藥物成份穿透腦組織。

　　盡管對特定的抗癲癇而言有些證據(jù)前后矛盾，有資料顯示某些抗癲癇藥物是血.腦脊液屏障外向轉運體的底物，基于底物種類的廣泛性，多藥轉運體過表達也能解釋抗癲癇藥物出現(xiàn)非特異性耐藥的原因。

　　最近的研究資料顯示，苯妥英鈉以及奧卡西平的主要活性代謝產(chǎn)物lO-羥基-奧卡西平是人類的轉運體亞型。其他實驗證據(jù)來源于幾項研究資料，通過注射多藥轉運體調節(jié)劑可以增強抗癲癇藥物的療效。更為重要的是，通過向慢性白發(fā)性癲癇鼠模型注射P-糖蛋白抑制Tariquidar，可抵抗苯巴比妥的耐藥性。由于癲癇患者多藥耐藥存在多種影響因素，目前我們關注的主要問題是過表達的臨床相關性。

　　最近，Langer等通過PET成像研究發(fā)現(xiàn)，藥物難治性顳葉癲癇患者血-腦脊液屏障P-糖蛋白外向轉運功能明顯增強。進一步通過PET為轉運體功能成像提供技術支持，這將為轉運體的過表達的臨床相關性提供依據(jù)。另外，將來癲癇患者會受益于轉運體介導的耐藥性治療新方案，上述成像技術將使這部分患者獲益。

　　通過注射轉運體抑制劑如Tariquidar來調節(jié)其功能是治療耐藥性癲癇的一種新方法。但是，就多藥轉運體的保護功能而言，它限制外源性物質進入人體組織敏感部位，其長期治療風險尚待進行進一步的仔細評估。

　　非藥物治療方法，如長期手術治療，是治療癲癇的一種方法，如果通過系統(tǒng)評估后患者適合手術，正如F患者那樣，從藥物難治性癲癇患者轉變成藥物敏感性患者。

　　通過藥物遺傳學分析編碼P-糖蛋白的基因MDR1，卻得出相反的觀點。盡管有研究證實MDR1編碼的基因多態(tài)性與藥物敏感性相關，但其他研究并不支持這一觀點。很顯然，通過分析MDR1編碼的基因多態(tài)性并不能判斷患者對該藥的反應性，這一觀點并不奇怪，因為藥物耐受性患者的高表達與藥物敏感性患者的低表達是隨癲癇活動時轉運體上調的程度不同而變化的。因此，MDR1調節(jié)序列本身就存在差異。我們最近的研究發(fā)現(xiàn)，許多因素可介導癲癇誘導的轉運體上調，遺傳學的差異導致表達率的不同?？紤]到分子的復雜性，通過藥物遺傳學分析耐藥性基因可能會為患者的用藥提供一些有用的信息，但不太可能準確預測其耐藥性。

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