在過(guò)去的幾年里,正如Mohanraj和Brodie總結(jié)的那樣,抗癲癇藥物耐性的臨床流行病學(xué)有了重要進(jìn)展。難治性癲癇不會(huì)受抗癲癇藥物選擇的影響。無(wú)論醫(yī)生選用何種藥物,許多癲癇患者在試用第一種物后即可完全控制發(fā)作。對(duì)藥物治療無(wú)反應(yīng)者是另一類(lèi):不管單藥或聯(lián)合用藥,他們會(huì)再發(fā)癲癇。這個(gè)簡(jiǎn)單的臨床現(xiàn)象為探討耐藥性可能的生物學(xué)機(jī)制提供了重要線索。本文主要就有關(guān)耐藥性神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制方面新研究的臨床意義進(jìn)行討論。
抗癲癇藥物有很多的細(xì)胞作用機(jī)制
有多種抗癲癇藥物可供選擇,全球范圍內(nèi)有23種不同的化學(xué)藥物用三癲癇治療。一些藥物對(duì)應(yīng)特定的癲癇類(lèi)型,例如大多數(shù)情況下,乙琥胺僅用于兒童失神癲癇發(fā)作。噻加賓、氨己烯酸、苯妥英、卡馬西平和奧卡西平對(duì)部分性或特發(fā)性全面性癲癇有效。其他藥物包括丙戊酸、托吡酯和左乙拉西坦應(yīng)用更廣泛。幾乎每種抗癲癇藥物的作用機(jī)制都不同,這和其他治療領(lǐng)域不一樣。例如,用于治療偏頭痛的曲布坦類(lèi)藥以5-HT1B和5-HT1D受體激動(dòng)劑的方式起作用;用于治療抑郁癥的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類(lèi)藥阻斷了5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體;許多他汀類(lèi)藥物都是HMG-CoA還原酶抑制劑;質(zhì)子泵抑制劑類(lèi)藥有同樣的分子靶點(diǎn)。相反,每種抗癲癇藥物作用于唯一的分子靶點(diǎn)。例如作用于電壓依賴(lài)性鈉通道的抗癲癇藥物,其作用的分子靶點(diǎn)相同,但其生物學(xué)特性截然不同,因此它們的作用機(jī)制也不一樣。例如在結(jié)合率、結(jié)合親和力、阻斷和打開(kāi)通道的能力或?qū)Τ掷m(xù)性鈉電流的作用、或其他離子通道的作用等方面都有重要差別,如拉莫三嗪,通過(guò)調(diào)節(jié)電壓依賴(lài)性鈣通道發(fā)揮其治療作用。另外一大類(lèi)抗癲癇藥物與GABA介導(dǎo)的抑制作用有關(guān)。最值得注意的是,苯二氮革類(lèi)和苯巴比妥以及非爾氨酯和托吡酯對(duì)GABAA受體起正相調(diào)節(jié)作用。這些藥物的具體作用也有差異,例如苯二氮革類(lèi)和苯巴比妥在不同位點(diǎn)以不同的方式調(diào)節(jié)GABAA受體;苯巴比妥、非爾氨酯和托吡酯的作用靶點(diǎn)不同于GABAA受體,且很可能有助于治療效應(yīng);氨己烯酸抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶;而噻加賓阻斷GAT-1GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體。這些藥物通過(guò)顯著不同的通路影響抑制功能的動(dòng)力學(xué)。其他抗癲癇藥物通過(guò)新的靶點(diǎn)發(fā)揮抗癲癇作用。例如,左乙拉西坦通過(guò)突觸小泡蛋白SV2A起作用,而加巴噴丁和普瑞巴林通過(guò)α2δ——一種新型的和電壓依賴(lài)性鈣通道有關(guān)的突觸前蛋白起作用。
靶點(diǎn)假說(shuō)的不足
很多假說(shuō)用于解釋抗癲癇藥物的耐藥性。一個(gè)主要的假說(shuō)是抗癲癇藥物作用分子靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)和功能的改變導(dǎo)致了藥物作用的下降。但自從作用于不同途徑和不同分子靶點(diǎn)的抗癲癇藥物出現(xiàn)后,這種所謂的靶點(diǎn)假說(shuō)不能解釋一些患者表現(xiàn)為對(duì)所有藥物都出現(xiàn)耐藥的現(xiàn)象。不可能所有靶點(diǎn)出現(xiàn)改變產(chǎn)生全耐藥性。靶點(diǎn)假說(shuō)有兩種形式。在常規(guī)的靶點(diǎn)假說(shuō)中,分子靶點(diǎn)——大多數(shù)情況下是指電壓依賴(lài)性的鈉通道——出現(xiàn)耐藥性時(shí)會(huì)失去對(duì)抗癲癇藥物的藥物敏感性。在支持該假說(shuō)的研究中,作用于其他分子靶點(diǎn)的藥物敏感性沒(méi)有影響,尤其是丙戊酸和拉莫三嗪。我們對(duì)丙戊酸的作用機(jī)制知之甚少,但是不可能與鈉離子通道有關(guān)。除作用于鈉通道和鈣通道外,拉莫三嗪有不同于其他抗癲癇藥物的作用譜。顯然,這種耐藥機(jī)制可能僅適用于有特定作用靶點(diǎn)的抗癲癇藥物。Schmidt和Loscher討論了靶點(diǎn)假說(shuō)的其他質(zhì)疑。靶點(diǎn)假說(shuō)的第二種形式是抗癲癇藥物靶點(diǎn)的基因多態(tài)性改變了抗癲癇藥物的反應(yīng)性。Tate等確定SCNlA鈉通道基因的多態(tài)性使得對(duì)卡馬西平和苯妥因產(chǎn)生耐藥性,但該結(jié)果不具有重復(fù)性。目前尚不能確定作用于鈉通道藥物的耐藥性是否與鈉通道多態(tài)性有關(guān)(臨床AED耐藥性,臨床上對(duì)所有已知藥物無(wú)應(yīng)答反應(yīng))。
“固有的嚴(yán)重性”能說(shuō)明藥物耐藥性嗎?
很多臨床因素被認(rèn)為和耐藥性有關(guān)。這些因素中最重要、被很好地證實(shí)的是一個(gè)時(shí)期的癲癇發(fā)作頻率。一些早期研究顯示癲癇發(fā)作頻率與預(yù)后不良有關(guān),第一次發(fā)作后的一段時(shí)期出現(xiàn)高頻率的癲癇發(fā)作是難治性癲癇的一個(gè)重要的預(yù)測(cè)因素。最近研究證實(shí)了癲癇早期較高的發(fā)作頻率對(duì)預(yù)后的作用,并且確定了一些與耐藥性有關(guān)的因素,包括癲癇家族史、高熱驚厥、外傷性腦損傷、吸毒和抑郁癥家族史。該結(jié)果提示和癲癇頻繁發(fā)作相關(guān)的神經(jīng)生物因素與耐藥性有關(guān)。這些結(jié)果似乎符合邏輯:如果癲癇具有容易被誘發(fā)的本性,那么癲癇發(fā)作更加難以控制;抗癲癇藥物的作用或許不是逆轉(zhuǎn)癲癇發(fā)作,而使觸發(fā)癲癇發(fā)作變得更加困難,即藥物提高了發(fā)作的刺激域值。在大多數(shù)(不是所有)的藥物或電刺激誘發(fā)的癲癇動(dòng)物模型中,提高刺激強(qiáng)度會(huì)抑制抗癲癇藥物特定劑量的作用。如果觸發(fā)性癲癇發(fā)作患者的發(fā)作敏感性非常高,任何低于毒性劑量的藥物都無(wú)法阻止癲癇發(fā)作。這引出了一個(gè)概念:任何一個(gè)癲癇患者的病情都有固有的嚴(yán)重程度,并不一定取決于潛在的病因。有相似病因的綜合征的嚴(yán)重性從中度到重度不等,例如糖尿病或者囊性纖維化在疾病嚴(yán)重程度方面存在差異。疾病的嚴(yán)重程度似乎取決于特定的修飾基因,例如NaV1.6電壓依賴(lài)鈉通道突變的小鼠出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙性疾病。Nav1.6純合突變的小鼠(medJ/medJ)呈現(xiàn)出高度易變的表型范疇:從緩慢進(jìn)展性顫震、肌張力障礙、1.5年的壽命到癱瘓和生后1個(gè)月死亡。疾病的嚴(yán)重性取決于遺傳背景,特別是影響編碼Nav1.6蛋白mRNA剪切的不連鎖基因。該修飾基因的變化影響了神經(jīng)綜合征的嚴(yán)重性。癲癇的嚴(yán)重性和所有藥物的反應(yīng)性都可能受類(lèi)似修飾基因的影響。
基因決定癲癇的嚴(yán)重性提示:嚴(yán)重的癲癇患者從他們第一次發(fā)作開(kāi)始就很難控制,隨時(shí)間出現(xiàn)的無(wú)法控制的發(fā)作不是耐藥性所致。很多證據(jù)顯示大多數(shù)癲癇不是進(jìn)展性的,不會(huì)囚為發(fā)作不能緩解而出現(xiàn)病情惡化。癲癇的嚴(yán)重性也不是一成不變的,可能隨著內(nèi)在因素和環(huán)境的變化出現(xiàn)波動(dòng)。例如經(jīng)期前后的經(jīng)期癲癇發(fā)作,嚴(yán)重程度(和耐藥性)取決于經(jīng)期內(nèi)分泌激素的波動(dòng)。
總結(jié)
“固有嚴(yán)重性”,假說(shuō)對(duì)于發(fā)展克服耐藥性的治療策略有什么意義呢?盡管治療更嚴(yán)重的患者往往很有挑戰(zhàn),但是不能否認(rèn)這些患者無(wú)法達(dá)到完全緩解。固有嚴(yán)重性模式呈持續(xù)性,新分子靶點(diǎn)的新型抗癲癇藥物可能對(duì)這些患者起到保護(hù)作用,最近的數(shù)據(jù)也支持這個(gè)樂(lè)觀的觀點(diǎn)。另外,Callaghan等發(fā)現(xiàn)對(duì)至少兩種抗癲癇藥物沒(méi)有應(yīng)答的藥物難治性患者,每年有大約5%的比率得到完全控制。對(duì)于大多數(shù)病例,完全控制是通過(guò)加用或增加一種抗癲癇藥物的劑量實(shí)現(xiàn)的,大多數(shù)情況下是拉莫三嗪或者左乙拉西坦。沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)說(shuō)明這些藥物相對(duì)于其他藥物更容易完全控制發(fā)作,可能因?yàn)槟壳翱拱d癇藥物種類(lèi)的增多,使難治性癲癇完全控制的比率較以前提高。
目前多種新型抗癲癇藥物正在研發(fā)中,一些通過(guò)新的途徑作用于舊的靶點(diǎn),一些則作用于全新的靶點(diǎn)。我們希望新型抗癲癇藥物具有更少的副作用,更好的藥代學(xué)特點(diǎn),降低與其他藥物的相互作用,更小的致畸風(fēng)險(xiǎn),更廣泛的作用譜,最重要的是它們可以完全控制難治性癲癇患者的發(fā)作。將來(lái),如果能夠確定影響人類(lèi)癲癇嚴(yán)重性的修飾基因,就把導(dǎo)致較大嚴(yán)重性的生物機(jī)制作為特異性目標(biāo),緩解那些難控制的癲癇發(fā)作。
為減少耐藥菌的產(chǎn)生,保證鹽酸左氧氟沙星及其他抗菌藥物的有效性,左氧氟沙星只用于治療或預(yù)防已證明或高度懷疑由敏感細(xì)菌引起的感染。在選擇或修改抗菌藥物治療方案時(shí),應(yīng)考慮細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)的結(jié)果。如果沒(méi)有這些試驗(yàn)的數(shù)據(jù)做參考,則應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和病原菌敏感性進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。 在治療前應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)以分離并鑒定感染病原菌,確定其對(duì)鹽酸左氧氟沙星的敏感性。在獲得以上檢驗(yàn)結(jié)果之前可以先使用左
健客價(jià): ¥12用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如:抑郁、負(fù)罪感、焦慮)。對(duì)于急性期治療有效的患者,在維持期治療中,本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。
健客價(jià): ¥10奧氮平用于治療精神分裂癥。初始治療有效的患者,奧氮平在維持治療期間能夠保持基臨床效果。奧氮平用于治療、重度躁狂發(fā)作。對(duì)奧氮平治療有效的躁狂發(fā)作患者,奧氮平可用于預(yù)防雙相情感障礙的復(fù)發(fā)。
健客價(jià): ¥96磺胺類(lèi)藥屬?gòu)V譜抗菌藥,但由于目前許多臨床常見(jiàn)病原菌對(duì)該類(lèi)藥物耐藥故僅用于敏感細(xì)菌及其他敏感病原微生物所致的感染。磺胺嘧啶(不包括該類(lèi)藥與甲氧芐啶的復(fù)方制劑)的適應(yīng)癥為:1.敏感腦膜炎球菌所致的流行性腦脊髓膜炎的治療和預(yù)防。2.與甲氧芐啶合用可治療對(duì)其敏感的流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和其他鏈球菌所致的中耳炎及皮膚軟組織等感染。3.星形奴卡菌病。4.對(duì)氯喹耐藥的惡性瘧疾治療的輔助用藥。5.為治療沙眼衣原
健客價(jià): ¥20.3本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。1. 鎮(zhèn)痛、解熱:可緩解輕度或中度的疼痛,如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛,也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀,不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因,故需同時(shí)應(yīng)用其他藥物對(duì)病因進(jìn)行治療。2. 抗炎、抗風(fēng)濕:為治療風(fēng)濕熱的常用藥物,用藥后可解熱、使關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)并使血沉下降,但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變,也不能治療和預(yù)防心臟損害及其他合并癥。3.關(guān)節(jié)炎:除風(fēng)
健客價(jià): ¥3.51.抗癲癇:用于治療全身性或部分性癲癇,尤其是以下類(lèi)型:失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合型發(fā)作以及部分性癲癇:簡(jiǎn)單性或復(fù)雜性發(fā)作;繼發(fā)性全身性發(fā)作;特殊類(lèi)型的綜合征(West, Lennox-Gastaut)。 2.抗躁狂:主要用于急性躁狂、雙相情感躁狂相與分裂情感躁狂相疾病的治療。
健客價(jià): ¥53結(jié)腸癌輔助化療:卡培他濱適用于 Dukes’ C 期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類(lèi)藥物單獨(dú)治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無(wú)病生存期(DFS)不亞于 5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案(5-FU/LV) ??ㄅ嗨麨I單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長(zhǎng)總生存期(OS),但已有試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較 5-FU/LV 改善無(wú)病生存 期。醫(yī)師在開(kāi)具處方使用卡培他濱單藥對(duì) D
健客價(jià): ¥3151.哮喘:本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2一受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規(guī)治療,吸入皮質(zhì)激素和“按需”使用短效β2一受體激動(dòng)劑不能很好地控制癥狀的患者,或應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2一受體激動(dòng)劑,癥狀已得到良好控制的患者。 2.慢性阻塞性肺?。–OPD):針對(duì)患有COPD(FEV1≤預(yù)計(jì)正常值的50%)和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對(duì)癥治療,這些患者盡管長(zhǎng)期規(guī)范的使用長(zhǎng)效的支氣管擴(kuò)
健客價(jià): ¥210用于單一常規(guī)抗癲癇藥治療無(wú)效的頑固性癲癇大發(fā)作。
健客價(jià): ¥25適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療,不推薦用于無(wú)臨床癥狀高尿酸血癥。
健客價(jià): ¥120本品臨床用于慢性遷延性肝炎伴ALT升高者,也可用于化學(xué)毒物、藥物引起的ALT升高。
健客價(jià): ¥16本品主要用作兒童和恢復(fù)期病人營(yíng)養(yǎng)劑,可單獨(dú)使用,一般與維生素、無(wú)機(jī)鹽及其它必需氨基酸混合使用。賴(lài)氨酸能提高血腦屏障通透性,有助于藥物進(jìn)入腦細(xì)胞內(nèi),是治療腦病的輔助藥物。臨床上用于賴(lài)氨酸缺乏引起的小兒食欲不振、營(yíng)養(yǎng)不良及腦發(fā)育不全等。
健客價(jià): ¥15在決定使用本品前,應(yīng)仔細(xì)考慮本品和其他治療選擇的潛在利益和風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)每例患者的治療目標(biāo),在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]-警告)。 (1)用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。 (2)用于緩解成人類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。 (3)用于治療成人急性疼痛。(見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])
健客價(jià): ¥34臨床用于慢性遷延肝炎伴ALT升高者,也可用于化學(xué)毒物、藥物引起的ALT升高。
健客價(jià): ¥16用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀和明顯的陰性癥狀。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀。對(duì)于急性期治療有效的患者,在維持期治療中,維思通可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。
健客價(jià): ¥21為了減少抗藥性細(xì)菌的形成并確保替硝唑和其他抗菌藥物的有效性,替硝唑用于治療或預(yù)防已被證實(shí)或疑似易感病原體導(dǎo)致的感染。 若有培養(yǎng)和敏感性試驗(yàn)的相關(guān)信息,應(yīng)參考這些信息來(lái)選擇或修改抗菌治療方案。若沒(méi)有這些信息,當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)和細(xì)菌敏感性數(shù)據(jù)等經(jīng)驗(yàn),可能有助于選擇治療方案。詳見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。
健客價(jià): ¥9近年來(lái)由于許多臨床常見(jiàn)病原菌對(duì)本品往往呈現(xiàn)耐藥,故治療細(xì)菌感染時(shí)需參考藥敏結(jié)果,本品的主要適應(yīng)癥為敏感菌株所致的下列感染。 1.大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌和莫根菌屬敏感菌株所致的尿路感染。 2.肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致2歲以上小兒的急性中耳炎。 3.肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致的成人慢性支氣管炎急性發(fā)作。 4.由福氏或宋氏志賀菌敏感菌株所致的腸道感染、
健客價(jià): ¥21用于誘導(dǎo)下述情況婦女的排卵 :下丘腦-垂體機(jī)能障礙,包括多囊性卵巢綜合征(PCOS);誘導(dǎo)接受輔助受孕技術(shù)如體外受精(IVF)而行超數(shù)排卵婦女的多卵泡發(fā)育。從事不育癥治療時(shí)應(yīng)按照臨床醫(yī)師指導(dǎo)用藥。
健客價(jià): ¥24本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。 1、鎮(zhèn)痛、解熱:可緩解輕度或中度的疼痛,如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛,也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀,不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因,故需同時(shí)應(yīng)用其他藥物對(duì)病因進(jìn)行治療。 2、抗炎、抗風(fēng)濕:為治療風(fēng)濕熱的常用藥物,用藥后可解熱、使關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)并使血沉下降,但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變,也不能治療和預(yù)防心臟損害及其他合并癥。 3、關(guān)節(jié)炎:除
健客價(jià): ¥3奧氮平用于治療精神分裂癥。初始治療有效的患者,奧氮平在維持治療期間能夠保持基臨床效果。奧氮平用于治療、重度躁狂發(fā)作。對(duì)奧氮平治療有效的躁狂發(fā)作患者,奧氮平可用于預(yù)防雙相情感障礙的復(fù)發(fā)。
健客價(jià): ¥124臨床可用于用于某些抗生物素難以控制的病毒性感染和或霉菌性細(xì)胞內(nèi)感染。(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等);對(duì)于惡性腫瘤可作為輔助治療劑;免疫缺陷?。ㄈ鐫裾?,血小板減少,多次感染綜合癥急慢性皮膚粘膜真菌病有一定的療效)。
健客價(jià): ¥14臨床用于慢性遷延性肝炎伴ALT升高者,也可用于化學(xué)毒性、藥物引起ALT升高。
健客價(jià): ¥221.用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如:抑郁、負(fù)罪感、焦慮)。對(duì)于急性期治療有效的患者,在維持期治療中,本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。 2.可用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作,其表現(xiàn)為情緒高漲、夸大或易激惹、自我評(píng)價(jià)過(guò)高、睡眠要求減
健客價(jià): ¥54.5用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如幻覺(jué)、幻想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如:抑郁、負(fù)罪感、焦慮)。 對(duì)于急性期治療有效的患者,在維持期治療中,維思通可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。
健客價(jià): ¥15