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什么樣的臨床觀察結(jié)果能解釋抗癲癇藥物的耐藥性機(jī)制

2017-10-03 來(lái)源:上海虹橋醫(yī)院癲癇科  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:降低與其他藥物的相互作用,更小的致畸風(fēng)險(xiǎn),更廣泛的作用譜,最重要的是它們可以完全控制難治性癲癇患者的發(fā)作。將來(lái),如果能夠確定影響人類(lèi)癲癇嚴(yán)重性的修飾基因,就把導(dǎo)致較大嚴(yán)重性的生物機(jī)制作為特異性目標(biāo),緩解那些難控制的癲癇發(fā)作。

  在過(guò)去的幾年里,正如Mohanraj和Brodie總結(jié)的那樣,抗癲癇藥物耐性的臨床流行病學(xué)有了重要進(jìn)展。難治性癲癇不會(huì)受抗癲癇藥物選擇的影響。無(wú)論醫(yī)生選用何種藥物,許多癲癇患者在試用第一種物后即可完全控制發(fā)作。對(duì)藥物治療無(wú)反應(yīng)者是另一類(lèi):不管單藥或聯(lián)合用藥,他們會(huì)再發(fā)癲癇。這個(gè)簡(jiǎn)單的臨床現(xiàn)象為探討耐藥性可能的生物學(xué)機(jī)制提供了重要線索。本文主要就有關(guān)耐藥性神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制方面新研究的臨床意義進(jìn)行討論。

  抗癲癇藥物有很多的細(xì)胞作用機(jī)制

  有多種抗癲癇藥物可供選擇,全球范圍內(nèi)有23種不同的化學(xué)藥物用三癲癇治療。一些藥物對(duì)應(yīng)特定的癲癇類(lèi)型,例如大多數(shù)情況下,乙琥胺僅用于兒童失神癲癇發(fā)作。噻加賓、氨己烯酸、苯妥英、卡馬西平和奧卡西平對(duì)部分性或特發(fā)性全面性癲癇有效。其他藥物包括丙戊酸、托吡酯和左乙拉西坦應(yīng)用更廣泛。幾乎每種抗癲癇藥物的作用機(jī)制都不同,這和其他治療領(lǐng)域不一樣。例如,用于治療偏頭痛的曲布坦類(lèi)藥以5-HT1B和5-HT1D受體激動(dòng)劑的方式起作用;用于治療抑郁癥的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類(lèi)藥阻斷了5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體;許多他汀類(lèi)藥物都是HMG-CoA還原酶抑制劑;質(zhì)子泵抑制劑類(lèi)藥有同樣的分子靶點(diǎn)。相反,每種抗癲癇藥物作用于唯一的分子靶點(diǎn)。例如作用于電壓依賴(lài)性鈉通道的抗癲癇藥物,其作用的分子靶點(diǎn)相同,但其生物學(xué)特性截然不同,因此它們的作用機(jī)制也不一樣。例如在結(jié)合率、結(jié)合親和力、阻斷和打開(kāi)通道的能力或?qū)Τ掷m(xù)性鈉電流的作用、或其他離子通道的作用等方面都有重要差別,如拉莫三嗪,通過(guò)調(diào)節(jié)電壓依賴(lài)性鈣通道發(fā)揮其治療作用。另外一大類(lèi)抗癲癇藥物與GABA介導(dǎo)的抑制作用有關(guān)。最值得注意的是,苯二氮革類(lèi)和苯巴比妥以及非爾氨酯和托吡酯對(duì)GABAA受體起正相調(diào)節(jié)作用。這些藥物的具體作用也有差異,例如苯二氮革類(lèi)和苯巴比妥在不同位點(diǎn)以不同的方式調(diào)節(jié)GABAA受體;苯巴比妥、非爾氨酯和托吡酯的作用靶點(diǎn)不同于GABAA受體,且很可能有助于治療效應(yīng);氨己烯酸抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶;而噻加賓阻斷GAT-1GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體。這些藥物通過(guò)顯著不同的通路影響抑制功能的動(dòng)力學(xué)。其他抗癲癇藥物通過(guò)新的靶點(diǎn)發(fā)揮抗癲癇作用。例如,左乙拉西坦通過(guò)突觸小泡蛋白SV2A起作用,而加巴噴丁和普瑞巴林通過(guò)α2δ——一種新型的和電壓依賴(lài)性鈣通道有關(guān)的突觸前蛋白起作用。

  靶點(diǎn)假說(shuō)的不足

  很多假說(shuō)用于解釋抗癲癇藥物的耐藥性。一個(gè)主要的假說(shuō)是抗癲癇藥物作用分子靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)和功能的改變導(dǎo)致了藥物作用的下降。但自從作用于不同途徑和不同分子靶點(diǎn)的抗癲癇藥物出現(xiàn)后,這種所謂的靶點(diǎn)假說(shuō)不能解釋一些患者表現(xiàn)為對(duì)所有藥物都出現(xiàn)耐藥的現(xiàn)象。不可能所有靶點(diǎn)出現(xiàn)改變產(chǎn)生全耐藥性。靶點(diǎn)假說(shuō)有兩種形式。在常規(guī)的靶點(diǎn)假說(shuō)中,分子靶點(diǎn)——大多數(shù)情況下是指電壓依賴(lài)性的鈉通道——出現(xiàn)耐藥性時(shí)會(huì)失去對(duì)抗癲癇藥物的藥物敏感性。在支持該假說(shuō)的研究中,作用于其他分子靶點(diǎn)的藥物敏感性沒(méi)有影響,尤其是丙戊酸和拉莫三嗪。我們對(duì)丙戊酸的作用機(jī)制知之甚少,但是不可能與鈉離子通道有關(guān)。除作用于鈉通道和鈣通道外,拉莫三嗪有不同于其他抗癲癇藥物的作用譜。顯然,這種耐藥機(jī)制可能僅適用于有特定作用靶點(diǎn)的抗癲癇藥物。Schmidt和Loscher討論了靶點(diǎn)假說(shuō)的其他質(zhì)疑。靶點(diǎn)假說(shuō)的第二種形式是抗癲癇藥物靶點(diǎn)的基因多態(tài)性改變了抗癲癇藥物的反應(yīng)性。Tate等確定SCNlA鈉通道基因的多態(tài)性使得對(duì)卡馬西平和苯妥因產(chǎn)生耐藥性,但該結(jié)果不具有重復(fù)性。目前尚不能確定作用于鈉通道藥物的耐藥性是否與鈉通道多態(tài)性有關(guān)(臨床AED耐藥性,臨床上對(duì)所有已知藥物無(wú)應(yīng)答反應(yīng))。

  “固有的嚴(yán)重性”能說(shuō)明藥物耐藥性嗎?

  很多臨床因素被認(rèn)為和耐藥性有關(guān)。這些因素中最重要、被很好地證實(shí)的是一個(gè)時(shí)期的癲癇發(fā)作頻率。一些早期研究顯示癲癇發(fā)作頻率與預(yù)后不良有關(guān),第一次發(fā)作后的一段時(shí)期出現(xiàn)高頻率的癲癇發(fā)作是難治性癲癇的一個(gè)重要的預(yù)測(cè)因素。最近研究證實(shí)了癲癇早期較高的發(fā)作頻率對(duì)預(yù)后的作用,并且確定了一些與耐藥性有關(guān)的因素,包括癲癇家族史、高熱驚厥、外傷性腦損傷、吸毒和抑郁癥家族史。該結(jié)果提示和癲癇頻繁發(fā)作相關(guān)的神經(jīng)生物因素與耐藥性有關(guān)。這些結(jié)果似乎符合邏輯:如果癲癇具有容易被誘發(fā)的本性,那么癲癇發(fā)作更加難以控制;抗癲癇藥物的作用或許不是逆轉(zhuǎn)癲癇發(fā)作,而使觸發(fā)癲癇發(fā)作變得更加困難,即藥物提高了發(fā)作的刺激域值。在大多數(shù)(不是所有)的藥物或電刺激誘發(fā)的癲癇動(dòng)物模型中,提高刺激強(qiáng)度會(huì)抑制抗癲癇藥物特定劑量的作用。如果觸發(fā)性癲癇發(fā)作患者的發(fā)作敏感性非常高,任何低于毒性劑量的藥物都無(wú)法阻止癲癇發(fā)作。這引出了一個(gè)概念:任何一個(gè)癲癇患者的病情都有固有的嚴(yán)重程度,并不一定取決于潛在的病因。有相似病因的綜合征的嚴(yán)重性從中度到重度不等,例如糖尿病或者囊性纖維化在疾病嚴(yán)重程度方面存在差異。疾病的嚴(yán)重程度似乎取決于特定的修飾基因,例如NaV1.6電壓依賴(lài)鈉通道突變的小鼠出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙性疾病。Nav1.6純合突變的小鼠(medJ/medJ)呈現(xiàn)出高度易變的表型范疇:從緩慢進(jìn)展性顫震、肌張力障礙、1.5年的壽命到癱瘓和生后1個(gè)月死亡。疾病的嚴(yán)重性取決于遺傳背景,特別是影響編碼Nav1.6蛋白mRNA剪切的不連鎖基因。該修飾基因的變化影響了神經(jīng)綜合征的嚴(yán)重性。癲癇的嚴(yán)重性和所有藥物的反應(yīng)性都可能受類(lèi)似修飾基因的影響。

  基因決定癲癇的嚴(yán)重性提示:嚴(yán)重的癲癇患者從他們第一次發(fā)作開(kāi)始就很難控制,隨時(shí)間出現(xiàn)的無(wú)法控制的發(fā)作不是耐藥性所致。很多證據(jù)顯示大多數(shù)癲癇不是進(jìn)展性的,不會(huì)囚為發(fā)作不能緩解而出現(xiàn)病情惡化。癲癇的嚴(yán)重性也不是一成不變的,可能隨著內(nèi)在因素和環(huán)境的變化出現(xiàn)波動(dòng)。例如經(jīng)期前后的經(jīng)期癲癇發(fā)作,嚴(yán)重程度(和耐藥性)取決于經(jīng)期內(nèi)分泌激素的波動(dòng)。

  總結(jié)

  “固有嚴(yán)重性”,假說(shuō)對(duì)于發(fā)展克服耐藥性的治療策略有什么意義呢?盡管治療更嚴(yán)重的患者往往很有挑戰(zhàn),但是不能否認(rèn)這些患者無(wú)法達(dá)到完全緩解。固有嚴(yán)重性模式呈持續(xù)性,新分子靶點(diǎn)的新型抗癲癇藥物可能對(duì)這些患者起到保護(hù)作用,最近的數(shù)據(jù)也支持這個(gè)樂(lè)觀的觀點(diǎn)。另外,Callaghan等發(fā)現(xiàn)對(duì)至少兩種抗癲癇藥物沒(méi)有應(yīng)答的藥物難治性患者,每年有大約5%的比率得到完全控制。對(duì)于大多數(shù)病例,完全控制是通過(guò)加用或增加一種抗癲癇藥物的劑量實(shí)現(xiàn)的,大多數(shù)情況下是拉莫三嗪或者左乙拉西坦。沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)說(shuō)明這些藥物相對(duì)于其他藥物更容易完全控制發(fā)作,可能因?yàn)槟壳翱拱d癇藥物種類(lèi)的增多,使難治性癲癇完全控制的比率較以前提高。

  目前多種新型抗癲癇藥物正在研發(fā)中,一些通過(guò)新的途徑作用于舊的靶點(diǎn),一些則作用于全新的靶點(diǎn)。我們希望新型抗癲癇藥物具有更少的副作用,更好的藥代學(xué)特點(diǎn),降低與其他藥物的相互作用,更小的致畸風(fēng)險(xiǎn),更廣泛的作用譜,最重要的是它們可以完全控制難治性癲癇患者的發(fā)作。將來(lái),如果能夠確定影響人類(lèi)癲癇嚴(yán)重性的修飾基因,就把導(dǎo)致較大嚴(yán)重性的生物機(jī)制作為特異性目標(biāo),緩解那些難控制的癲癇發(fā)作。

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