六年前，剛過而立之年的李先生喜獲千金，這個(gè)粉雕玉琢的小姑娘，給李先生一家?guī)頍o限欣喜。但出生后14天，孩子就出現(xiàn)眼晴緊閉，嘴角抽搐，拳頭緊握的癥狀，每次抽搐時(shí)間為30秒至1分鐘，一天多達(dá)5、6次，在附近公立醫(yī)院確診為嬰兒痙攣癥(癲癇)。一家人從此踏上了漫漫的求醫(yī)之路，但效果差強(qiáng)人意，最嚴(yán)重的時(shí)候，天天發(fā)病，有時(shí)是全身抽搐，每天抽搐20多次。

　　因孩子病情控制不好，2014年，李先生帶著孩子來上海求醫(yī)。通過朋友，找到癲癇治療的大拿：上海虹橋癲癇病醫(yī)院劉紅和權(quán)啟茹專家。兩位醫(yī)生都認(rèn)為之前用的妥泰影響孩子認(rèn)知且控制病情不好，將該藥換成了丙戍酸鈉。孩子從此就一直口服丙戌酸鈉、開浦蘭和氯硝西泮片三種藥物。雖病情沒有完全控制住，但孩子晚上發(fā)病次數(shù)少了，睡眠狀況有所改善，精神也好些。

　　70%的癲癇病因與遺傳因素有關(guān)，為了給孩子提供精準(zhǔn)治療方案，為李先生一家做了免費(fèi)的基因檢測(cè)(全外顯子測(cè)序)。經(jīng)合作伙伴北京希望組分析，李先生的女兒在一個(gè)鉀離子通道基因上，有一個(gè)致病的突變位點(diǎn)，而李先生及夫人，均未攜帶該突變，屬于新發(fā)突變。

　　KCNT1基因突變與常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇(ADNFLE)及嬰兒遷移性局灶性發(fā)作(EIMFS)兩種綜合征的發(fā)生相關(guān)。這種由KCNT1突變引起的癲癇發(fā)作表型可為奎尼丁治療所逆轉(zhuǎn)?？岫∈浅Ｓ玫目剐穆墒СＫ幬?，作用機(jī)理主要是抑制鈉離子的跨膜運(yùn)動(dòng)，其次為抑制鈣離子內(nèi)流。下一步，孩子將在劉主任的指導(dǎo)下用藥。

　　關(guān)于癲癇

　　癲癇俗稱"羊癲瘋"，是大腦神經(jīng)元放電異常引起大腦功能短暫障礙的一種疾病。我國流行病學(xué)調(diào)查研究表明中國患病率是0.7%左右，大約有900萬患者，是第二大神經(jīng)內(nèi)科常見病。其中，兒童發(fā)病率為成年人的10~15倍，約60%癲癇患者起病于兒童期。癲癇臨床表現(xiàn)形式呈現(xiàn)多樣化，如精神意識(shí)障礙、發(fā)作性運(yùn)動(dòng)等。其中大部分患者的發(fā)作經(jīng)過藥物及手術(shù)的治療可以得到適當(dāng)?shù)目刂啤＜s50%的病人可以治愈，和正常人一樣生活和工作。

　　目前，藥物治療仍是兒童癲癇的首選方法，除部分癲癇患兒能針對(duì)病因進(jìn)行治療外，多數(shù)患兒均需長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物治療，以期提高患兒生活質(zhì)量。

　　然而癲癇反復(fù)短暫刻板發(fā)作的特點(diǎn)，患者及其家人依從性差，后期費(fèi)用加大且效果差是多年來臨床研究的難題。反復(fù)發(fā)作患者呈間斷治療狀態(tài)，結(jié)局是反復(fù)發(fā)作、人格障礙、智力殘疾，學(xué)習(xí)勞動(dòng)能力下降，全面生活能力和社會(huì)功能嚴(yán)重受損，成為家庭和社會(huì)沉重的負(fù)擔(dān)。

　　即使隨著新藥物的不斷推出，仍有25%～30%的兒童接受治療后癥狀無法控制，而進(jìn)展為難治性癲癇。因此，有必要不斷更新兒童癲癇治療的證據(jù)，制定和修正兒童癲癇治療的相關(guān)指南，提高癲癇治療研究的層次，以達(dá)到在不影響癲癇患兒生活質(zhì)量的前提下，有效控制癲癇發(fā)作的目標(biāo)。

　　70%的癲癇病因與遺傳因素有關(guān)。近年來癲癇遺傳學(xué)進(jìn)展迅速，部分基因已可在臨床篩查。早期的遺傳學(xué)研究主要采用微陣列技術(shù)對(duì)基因拷貝數(shù)變異如微缺失以及重復(fù)等進(jìn)行研究。離子通道基因突變被認(rèn)為是癲癇主要的遺傳學(xué)病因。但新近研究發(fā)現(xiàn)伴有神經(jīng)發(fā)育異常的癲癇患者中存在許多非離子通道基因突變。二代基因測(cè)序技術(shù)，包括全外顯子測(cè)序與全基因組測(cè)序，大大加速了遺傳性癲癇的檢出率，也促進(jìn)了癲癇遺傳學(xué)發(fā)展。通過全外顯子測(cè)序及全基因組拷貝數(shù)變異分析，新發(fā)現(xiàn)了不少癲癇致病突變。

　　未來的癲癇診治具有以基因作為基礎(chǔ)的整體趨勢(shì)。例如：

　　1.染色體22q11.2微缺失綜合征，患者常出現(xiàn)反復(fù)的非誘發(fā)性癲癇發(fā)作、學(xué)習(xí)困難、先天發(fā)育畸形、腭咽肌功能缺陷、先天性心臟病與精神分裂癥等，且首次發(fā)現(xiàn)此類患者存在特殊的結(jié)構(gòu)異常，即所謂的海馬旋轉(zhuǎn)不良(HIMAL)，表現(xiàn)為單側(cè)海馬旋轉(zhuǎn)不完全，內(nèi)部結(jié)構(gòu)顯像模糊，但海馬體積及信號(hào)強(qiáng)度均在正常范圍[1]。

　　2.SCN1A相關(guān)癲癇綜合征，包括多種癲癇發(fā)作表現(xiàn)及綜合征類型，例如單純性熱性驚厥、全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(GEFS+)、Dravet綜合征、難治性兒童全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作等，發(fā)病機(jī)制可能均與SCN1A基因突變及人類NAV1.1鈉通道蛋白結(jié)構(gòu)及功能異常相關(guān)，這也為開發(fā)抗癲癇治療策略提供了新靶點(diǎn)。

　　3.SLC52A2基因雜合子突變，可能引起包括突發(fā)性斜視性眼陣攣、共濟(jì)失調(diào)、波動(dòng)性上肢遠(yuǎn)端無力和癲癇發(fā)作在內(nèi)的臨床綜合征表現(xiàn)，部分患者因出現(xiàn)呼吸功能衰竭而發(fā)生早期死亡。上述臨床癥狀或可通過補(bǔ)充核黃素(VitB2)獲得改善[2]。

　　4.曾有學(xué)者報(bào)道，一例早發(fā)性肌陣攣腦病(EMEE)患兒因ErbB4基因突變與染色體易位t(2;6)(q34;p25.3)導(dǎo)致單倍劑量不足，患兒表現(xiàn)為早期肌陣攣癲癇伴嚴(yán)重精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，腦電圖為睡眠期爆發(fā)抑制。

　　5.PIGA基因突變導(dǎo)致糖磷脂酰肌醇生物合成障礙，患兒臨床表型為嚴(yán)重癲癇發(fā)作、面部畸形、關(guān)節(jié)攣縮、肌張力減低、胎兒期羊水過多。

　　癲癇的臨床表型及基因型均非常復(fù)雜。單個(gè)基因突變可引起各種不同的臨床表型。而相同的臨床表型也可能由不同基因突變所致。因此遺傳學(xué)檢測(cè)到的基因突變應(yīng)仔細(xì)結(jié)合臨床表型譜。通過WES分析及高通量檢測(cè)技術(shù)發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)基因，進(jìn)而通過對(duì)其基因型-表型關(guān)系的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步作出基因診斷與臨床診斷，為臨床判斷疾病分型、預(yù)后及產(chǎn)前診斷提供依據(jù)。而對(duì)候選致病基因進(jìn)行深入的功能研究，進(jìn)一步可根據(jù)基因功能及特定的遺傳標(biāo)記制定個(gè)體化的臨床治療方案。