特殊患者群體的治療

　　良好的臨床服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)之一是根據(jù)患者個體需求制定癲癇治療方案26。

　　女性

　　癲癇患者，特別是女性患者，比正常人發(fā)生骨折的風(fēng)險更高84。風(fēng)險增加與發(fā)作本身（即癲癇發(fā)作時骨折）和抗癲癇藥物（特別是酶誘導(dǎo)劑）的使用有關(guān)60,85。女性健康組織研究、一項丹麥的基于人群的病例對照研究和一項韓國研究都表明，這些藥物是骨折的獨立危險因素85,86,87。在一項針對50~79歲女性、平均隨訪7.7年的縱向隊列研究中，女性健康組織確定了抗癲癇藥物與跌倒、骨折、骨密度之間的聯(lián)系。調(diào)整協(xié)變量后，抗癲癇藥物使用與以下事件呈正相關(guān)：總的骨折事件數(shù)（危害比1.44，1.30~1.61）、所有特定部位骨折，包括髖關(guān)節(jié)骨折（1.51，1.05~2.17）、臨床脊柱骨折（1.60，1.20比2.12）、前臂或腕部骨折（1.40，1.11~1.76）、其他臨床骨折（1.46，1.29~1.65）、2次或以上的摔倒（1.62，1.50~1.74）。而與基線骨密度或骨密度變化無關(guān)（P≥0.064，所有部位）。使用一種以上的抗癲癇藥物，及使用酶誘導(dǎo)劑與總骨折事件顯著相關(guān)（分別為1.55，1.15~2.09和1.36，1.09~1.69）。女性健康組織認(rèn)為，在臨床實踐中，使用抗癲癇藥物的絕經(jīng)后女性骨折風(fēng)險增加，防止跌倒對于她們尤其重要?？拱d癇藥，尤其是酶誘導(dǎo)劑，已被證明會降低骨密度、改變骨代謝。誘導(dǎo)細胞色素P能加速維生素D代謝為惰性代謝產(chǎn)物。利塞膦酸鈉聯(lián)合鈣和維生素D使用可以預(yù)防高骨折風(fēng)險的男性患者的新發(fā)骨折事件88。需要更多研究來說明酶誘導(dǎo)性抗癲癇藥為何對骨骼產(chǎn)生影響，以及新型非酶誘導(dǎo)劑在這方面是否更有優(yōu)勢。

　　孕婦及新生兒

　　盡管患有癲癇的孕婦中有2/3在孕期無癲癇發(fā)作，抗癲癇藥物的劑量可能仍需要調(diào)整，特別是第一孕期出現(xiàn)癲癇發(fā)作時。服用拉莫三嗪的女性需要調(diào)整劑量，來代償孕期藥物清除率的增加，降低反彈性發(fā)作風(fēng)險；服用左乙拉西坦、托吡酯、奧卡西平很可能也需要調(diào)整劑量89,90,91。

　　孕期服用抗癲癇藥物的女性患者，其子女為小樣兒及1分鐘Apgar評分小于7的風(fēng)險會增高91。許多抗癲癇藥物可能導(dǎo)致嚴(yán)重先天畸形，處方醫(yī)師應(yīng)定期參考更新的說明書或藥物監(jiān)管機構(gòu)的最新推薦。比如，在第一孕期服用丙戊酸鈉單藥治療可顯著增加14種畸形中的6種發(fā)生的風(fēng)險。調(diào)整后比值比如下：脊柱裂，12.7（7.7~20.7）；房間隔缺損，2.5（1.4~4.4）；腭裂，5.2（2.8~9.9）；尿道下裂，4.8（2.9~8.1）；多指（趾），2.2（1.0~4.5）；顱縫早閉，6.8（1.8~18.8）92,93。

　　針對女性患者的最新治療指南還表明，宮內(nèi)暴露于丙戊酸、苯妥英鈉和苯巴比妥會降低后代的認(rèn)知能力94。如果臨床上可行，被認(rèn)為與先天畸形有關(guān)的抗癲癇藥（包括丙戊酸鈉），無論單藥或聯(lián)合治療，均應(yīng)避免在孕期使用，尤其是第一孕期。同樣的，應(yīng)在整個孕期避免使用丙戊酸鈉、苯妥英鈉、苯巴比妥的單藥及聯(lián)合治療，以避免后代發(fā)生認(rèn)知功能障礙94。

　　嚴(yán)重先天畸形的風(fēng)險似乎不僅與特定抗癲癇藥物相關(guān)，也與劑量和其他因素相關(guān)95,96?？拱d癇藥和妊娠國際注冊中心（EURAP）顯示，相比任何劑量的丙戊酸鈉和苯巴比妥，以及卡馬西平每日劑量大于400mg時，每日劑量小于300mg的拉莫三嗪和每日劑量小于400mg的卡馬西平的致畸風(fēng)險最低95。孕期推薦葉酸補充（≥0.4mg/天），因其能降低癲癇患者的新生兒認(rèn)知相關(guān)致畸風(fēng)險96。與丙戊酸鈉、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平不同的是，撲米酮和左乙拉西坦會進入母乳，可能造成臨床后果96。

　　老年患者

　　許多抗癲癇藥存在與年齡相關(guān)的藥代動力學(xué)變化，更易發(fā)生副作用，因此老年患者選擇藥物及確定劑量應(yīng)該更加謹(jǐn)慎。腎小球濾過率降低時，應(yīng)降低經(jīng)腎代謝藥物的劑量。發(fā)生體脂、白蛋白、細胞色素P450的改變時，奧卡西平相關(guān)低鈉血癥可能會更常見26,97。此外，合并疾病，如該年齡段好發(fā)的高血壓，常需要藥物治療，增加了與抗癲癇藥物的相互作用可能。因此，應(yīng)選用耐受性好、無藥物相互作用的抗癲癇藥單藥治療，比如加巴噴丁、拉莫三嗪98、低劑量的托吡酯99和左乙拉西坦（無I類證據(jù)支持）。處方醫(yī)師應(yīng)注意，在認(rèn)知功能下降的老年患者中，對抗癲癇治療的依從性可能也會降低。

　　有合并癥的患者

　　相比正常人群，很多疾病更常見于癲癇患者，包括心臟、胃腸道、呼吸系統(tǒng)疾病、腦卒中、癡呆以及偏頭痛100。阿爾茨海默病和偏頭痛不僅更常見于癲癇患者，也是癲癇發(fā)作的危險因素，提示上述疾病之間存在雙向聯(lián)系，并可能有共同的致病機制。

　　根據(jù)社區(qū)調(diào)查，癲癇患者抑郁癥、自殺傾向和廣泛性焦慮癥的終身患病率是普通人群的2倍101。抑郁癥和焦慮癥明顯影響患者生活質(zhì)量，并且與自殺率上升有關(guān)102。癲癇的精神共患病也可表現(xiàn)為心因性非癇性發(fā)作或驚恐發(fā)作103。無論是藥物還是手術(shù)治療，精神共患病與治療反應(yīng)差相關(guān)?？拱d癇藥物治療時，共患的心境障礙和焦慮障礙也與副作用增多有關(guān)77。

　　癲癇患者服用抗抑郁藥之前，尋找可能導(dǎo)致抑郁癥的醫(yī)源性原因是很重要的。部分抗癲癇藥物，如苯巴比妥、氨己烯酸、托吡酯、噻加賓、左乙拉西坦和氯巴占，可以誘發(fā)癲癇患者的抑郁癥狀。數(shù)種二代抗癲癇藥(卡馬西平和丙戊酸鈉)和三代抗癲癇藥(拉莫三嗪和普瑞巴林)有心境穩(wěn)定作用，所以停用這些藥物可能引發(fā)抑郁77,103。如果情況允許，癲癇發(fā)作和心因性非癇性發(fā)作患者可能因減少大劑量抗癲癇藥或藥物數(shù)量獲益103。

　　對于癲癇患者精神疾病的治療經(jīng)驗嚴(yán)重缺乏。目前的臨床經(jīng)驗表明，卡馬西平、丙戊酸鈉和拉莫三嗪不能減輕癲癇患者已存在的抑郁癥狀。盡管普瑞巴林被批準(zhǔn)用于癲癇和廣泛性焦慮障礙的治療，但目前沒有在治療有精神共患病的癲癇患者中進行深入研究。

　　抗抑郁藥減輕癲癇患者抑郁癥狀的效果尚未被很好地研究77,103。已發(fā)表的僅有兩個雙盲對照試驗。一項小型研究表明，大劑量阿米替林治療抑郁發(fā)作優(yōu)于安慰劑104。令人欣慰的是，另一項試驗發(fā)現(xiàn)，舍曲林并沒有增加癲癇的發(fā)作頻率或嚴(yán)重程度105。在開放性試驗中，評估了選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)對難治性癲癇患者的效果，發(fā)現(xiàn)在用SSRIs類的氟西汀或西酞普蘭治療期間，癲癇發(fā)作出現(xiàn)得更少。抗抑郁藥物中唯一的例外是安非他酮，它導(dǎo)致癲癇患者發(fā)作更多103。綜上所述，這些研究表明SSRIs和SNRIs很可能減少癲癇患者的發(fā)作和抑郁癥狀，但有必要進一步完善對照試驗。臨床工作中觀察到SSRIs和SNRIs在肝代謝緩慢的患者中，或攝入過量時，會增加癲癇發(fā)作，所以有必要進一步完善相關(guān)評估工作103。在此之前，藥代動力學(xué)相互作用較少的SSRIs，如依地普侖和西酞普蘭，應(yīng)被視為一線藥物，其后可考慮舍曲林。氟西汀和帕羅西汀干擾細胞色素P450酶代謝，所以使用這些藥物可能需要調(diào)整抗癲癇藥物劑量10。

　　癲癇持續(xù)狀態(tài)和長時間急性驚厥發(fā)作患者

　　強直-陣攣持續(xù)狀態(tài)患者的病殘率與病死率高，其治療方法取決于發(fā)作的不同階段(圖10)106。遺憾的是，僅有少數(shù)幾個隨機臨床試驗研究其治療。而臨床試驗的缺乏阻礙了對替代治療方案的評估，特別是癲癇持續(xù)狀態(tài)的第二階段和第三階段。由于缺乏隨機試驗，監(jiān)管機構(gòu)尚未明確批準(zhǔn)癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療藥物。

　　在第一階段(癲癇持續(xù)狀態(tài)早期)，咪達唑侖頰黏膜給藥已成為一種重要的院外治療選擇。一項隨機對照的試驗表明，咪達唑侖頰黏膜給藥可在8分鐘內(nèi)終止發(fā)作，相比之下直腸給藥的地西泮需要時間為15分鐘(P<0.01)107。呼吸抑制率組間無差異。在英國社區(qū)醫(yī)療實踐中，直腸給藥的地西泮和未批準(zhǔn)的頰黏膜給藥的咪達唑侖是用于急性癲癇發(fā)作的兩種治療選擇。在臨床實踐中，除美國以外，直腸給藥的地西泮極少使用，而未被批準(zhǔn)的咪達唑侖頰黏膜給藥則被廣泛推薦和開具。最近已有獲批的咪達唑侖頰黏膜給藥制劑108。一項雙盲研究表明，對于持續(xù)抽搐超過5分鐘，并且在救護人員到達時仍在發(fā)作的兒童和成人患者，用自動注射器肌肉注射咪達唑侖與靜脈注射勞拉西泮有相同的療效，并且更安全。這項研究中的主要療效終點是到達急診科且尚未開始急診醫(yī)療系統(tǒng)救治之前，發(fā)作已終止109。肌注咪達唑侖的患者更可能在到達急診科之前終止發(fā)作，并能降低住院或收入重癥監(jiān)護室的概率109。

　　在第二階段(癲癇持續(xù)狀態(tài))，臨床常用的治療選擇包括靜脈丙戊酸鈉、左乙拉西坦和拉科酰胺等新一代抗癲癇藥物，以及磷苯妥英鈉、苯妥英鈉和苯巴比妥等老藥(圖8）。在第三階段(難治性癲癇持續(xù)狀態(tài))，可選咪達唑侖、硫噴妥鈉和丙泊酚(圖10)。也可以考慮各種麻醉劑和非藥物治療，以及對隱源性難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的免疫治療110。對于第二、三階段的治療藥物，尚無足夠有力的隨機對照試驗證據(jù)，未來需要開展多中心隨機對照試驗。在個案的治療中，需要考慮任何可能導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài)的潛在病因111。

　　停用抗癲癇藥

　　癲癇患者長時間不再發(fā)作后，常希望停止藥物治療。停止抗癲癇藥的決定應(yīng)該基于停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險，總體來說停藥后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險是繼續(xù)服藥的2倍（框圖3）。其他研究表明，患者停用抗癲癇藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險高達34%(27%~43%)，且差別較大，范圍12%~66%112。成人患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險高于兒童(39%比31%)113。修訂的ILAE癲癇定義指出，對于患有年齡相關(guān)的癲癇綜合征但現(xiàn)已超過該年齡的患者，或者至少10年無發(fā)作且至少停用抗癲癇藥5年的患者，可以認(rèn)為癲癇已治愈21。

　　框圖3無發(fā)作患者的停藥問題

　　停藥后復(fù)發(fā)的高危因素106

　　年齡超過16歲

　　超過1種抗癲癇藥

　　藥物治療后仍有發(fā)作

　　有強直-陣攣發(fā)作病史

　　有肌陣攣發(fā)作病史

　　過去1年中腦電圖檢查提示異常

　　停藥可能安全的時機114,115

　　對于某些癲癇綜合征，超過2年無發(fā)作，停藥后持續(xù)無發(fā)作的可能性為60%

　　支持停藥的因素：

　?。蛣┝繂嗡幖纯煽刂瓢l(fā)作

　　－無停藥失敗的病史

　?。窠?jīng)系統(tǒng)體格檢查和腦電圖正常

　　－除青少年肌陣攣性癲癇外的原發(fā)性全面性癲癇

　?。夹缘陌d癇綜合征

　　患者常因駕車、妊娠、工作和家庭問題而擔(dān)憂是否能停藥。復(fù)發(fā)可能造成患者的尷尬和羞恥感，且可能使患者失去駕照，甚至導(dǎo)致事故或發(fā)生相關(guān)的死亡116。此外，復(fù)發(fā)后重新開始抗癲癇藥治療并不保證立即恢復(fù)對癲癇的良好控制并保持療效。然而，考慮到長期用藥的副作用和藥物相互作用問題，停止治療仍是必要的。在全面討論利弊并記錄在案后，指導(dǎo)合適的患者緩慢減量后停藥是合理的。

　　這一建議也適用于癲癇手術(shù)后發(fā)作緩解患者的停藥117,118。癲癇手術(shù)可以改善預(yù)后，術(shù)后無發(fā)作率在50%~80%，取決于癲癇的病因、類型以及手術(shù)部位、年齡和隨訪時間118。遺憾的是，在許多病例系列報道中，并未提及不再發(fā)作的患者是否停用抗癲癇藥，而停藥后無發(fā)作才是治愈的標(biāo)準(zhǔn)119。長期以來建議術(shù)后維持抗癲癇藥至少一至兩年，這一建議主要基于非手術(shù)患者停用抗癲癇藥的研究。此外，在成功的癲癇手術(shù)后，多認(rèn)為兩藥合用比單藥治療能更好地維持抗癲癇效果120。這就提出了一個問題：讓所有術(shù)后緩解的患者停藥是否合理。

　　顳葉手術(shù)后，成人患者的平均治愈比例(至少5年無發(fā)作并且停藥)只有25%。一項系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)，兒童的治愈率(27%)高于成人(19%)121。最近一項瑞典的研究證實，術(shù)后10年不再發(fā)作且停藥的兒童是成人患者的2倍122。

　　為什么文獻中報道的術(shù)后治愈率比術(shù)后無發(fā)作比例低很多呢？首先，觀察隨訪期可能太短。要達到完全停藥，需要較長時間完成減停過程，并至少需再有5年的無發(fā)作期，才能診斷為癲癇治愈。多數(shù)已發(fā)表研究的術(shù)后隨訪時間達不到上述要求。其次，術(shù)后無發(fā)作比例是變化的，會隨著時間的推移逐漸下降123，下降的程度可能取決于潛在的疾病124。中長期（>5年）無發(fā)作的比例在不同研究報道為27%~66%121,122，接近于近期綜述中報道的19%~45%的治愈率117。

　　對于完全切除疑似病灶的患者，為何會出現(xiàn)停藥后復(fù)發(fā)呢？一個可能的解釋是，大多數(shù)癲癇并非由單一的局部病變發(fā)展而來，而是復(fù)雜的病變，由此導(dǎo)致影響廣泛的癲癇網(wǎng)絡(luò)形成125。網(wǎng)絡(luò)的性質(zhì)和范圍不同，如果只是部分去除了致癇網(wǎng)絡(luò)，那么即使完全切除了病灶，也不能保證治愈126。未來抗致癇藥的研發(fā)可能會提高藥物的治愈率，而生物學(xué)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)有助于檢測個體患者的致癇網(wǎng)絡(luò)范圍，可能有助于提高手術(shù)治愈率。

　　需進一步研究的領(lǐng)域

　　進一步明確：

　　有助于研制出控制難治性癲癇新藥的分子靶點

　　腦損傷后觸發(fā)癲癇形成的細胞機制

　　服用抗癲癇藥或停藥后無發(fā)作的細胞機制

　　有助于研制出在首次發(fā)作前預(yù)防癲癇形成的新藥的分子靶點

　　有助于研制出預(yù)防精神和認(rèn)知共患病的新藥的分子靶點

　　有沒有證據(jù)表明停用抗癲癇藥本身會對藥物治療或術(shù)后不再發(fā)作的患者帶來不良預(yù)后？停藥只是揭示了藥物治療后患者的自然病程，或是真實的手術(shù)效果。鑒于現(xiàn)有證據(jù)，復(fù)發(fā)的風(fēng)險可能更多地取決于癲癇綜合征的臨床特點，或手術(shù)未能去除致癇網(wǎng)絡(luò)，其次才是停藥本身及其時機的影響。

　　正在研究中的藥物

　　抗癲癇藥物開發(fā)的新方法正在興起9。未來有望針對難治性癲癇找到更有效的抗發(fā)作藥，在癥狀性或遺傳性癲癇患者中預(yù)防首次發(fā)作出現(xiàn)的抗癲癇形成藥物，以及針對已診斷癲癇患者的改變病程藥物。在過去10年里，我們對于癲癇形成機制、難治性原因，以及遺傳藥理學(xué)在新藥研發(fā)中越來越重要的地位都加深了認(rèn)識9,127。最后，藥物研制的新方法包括：學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的協(xié)作，有助于靶向治療及系統(tǒng)生物技術(shù)的應(yīng)用，比較性臨床前概念驗證研究，以及具有創(chuàng)新性的臨床試驗設(shè)計。

　　難治性癲癇新藥開發(fā)的困難

　　把既往抗癲癇藥物研發(fā)所使用的動物模型視為首選方法來測試實驗化合物，以及設(shè)計不合理的人體試驗都阻礙了針對耐藥癲癇的更有效藥物研發(fā)11。最近提出了更有效的臨床前和臨床研究方法，以開發(fā)抗發(fā)作效果更強的藥物9,28,128。圖10列舉了未來藥物研發(fā)的可行靶點。

　　目前，隨機對照試驗中藥物有效的最低標(biāo)準(zhǔn)是：統(tǒng)計與基線相比發(fā)作頻率降低至少50%的患者比例，安慰劑組和治療組間應(yīng)有顯著性差異11,129,130,131。從臨床角度來看這一條標(biāo)準(zhǔn)過低，因為發(fā)作減少50%并未顯示對患者的總體健康狀況或生活質(zhì)量有利132，也不能滿足取得駕照的要求133。在這項標(biāo)準(zhǔn)下獲批的一些新型抗癲癇藥物并不比老藥更有效，且更加昂貴。安慰劑對照試驗中一個值得關(guān)注的問題是越來越難以預(yù)測、意外增高的安慰劑效應(yīng)，這一問題至少部分地導(dǎo)致了聯(lián)合治療試驗中新型抗癲癇藥物不優(yōu)于安慰劑的結(jié)果128,134。此外，在臨床試驗中，安慰劑的使用似乎與猝死率增加有關(guān)125。

　　一些臨床特點與安慰劑效應(yīng)低相關(guān)，如癲癇手術(shù)史，或曾使用過7種或更多的抗癲癇藥，這些臨床特點可能會最大限度地提高實驗性抗癲癇藥物與安慰劑相比的治療效果135,136。但將試驗對象局限于擁有這些臨床特點的患者，則會影響研究結(jié)果的普遍性。另一方面，如果不控制安慰劑效應(yīng)，將會使得研究藥物的效果更為困難。目前已設(shè)計出不再強調(diào)安慰劑對照的新型臨床試驗設(shè)計方案9,131。另一個值得關(guān)注的問題是，目前的試驗設(shè)計并沒有考慮難治性癲癇患者的病因異質(zhì)性和不同的疾病嚴(yán)重程度。例如，使用過更多種類的抗癲癇藥等臨床特征似乎會降低患者最終緩解的可能性7,32,71,83，但目前的試驗設(shè)計并不以服用抗癲癇藥的數(shù)量來對患者進行嚴(yán)重程度的分層。該問題需要注意，如果得到證實，可能會使得比較不同藥物的臨床試驗療效變得更加困難。

　　結(jié)論

　　在耐受良好的藥物治療下，多數(shù)患者能達到長期緩解，過去30年里出現(xiàn)的新型抗癲癇藥也帶來了更多的治療選擇。然而，盡管有多種可用的藥物，仍有約20%~30%的患者發(fā)作難以控制，且患神經(jīng)精神共病的風(fēng)險較高。

　　我們迫切需要副作用更少、療效更好的新型藥物。同時也需要抗癲癇形成藥物和改變病程的藥物。由于許多大型藥物公司已經(jīng)停止在這個治療領(lǐng)域的研究，基金會和政府機構(gòu)的資助對于新型抗癲癇藥的研發(fā)就顯得更加重要，且資助力度應(yīng)符合難治性癲癇較高的發(fā)病率，以及較大的藥物支出。