從藥物遺傳學方面考慮，可以幫助我們選擇特定的抗癲癇藥物53。服用卡馬西平、拉莫三嗪或苯妥英鈉，并攜帶HLA-B*15：02等位基因的亞裔患者，Stevens-Johnson綜合征或者中毒性表皮壞死松解的發(fā)生率明顯升高54。藥物分析發(fā)現，發(fā)生卡馬西平相關Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解的患者中，HLA-B*15：02基因攜帶率明顯高于卡馬西平耐受者（92.3%比11.9%，P<0.005；似然比89.2，19.2~413.8）。苯妥英鈉相關的Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解與苯妥英鈉耐受的患者也有相似的情況（46.7%比20.0%，P=0.045；3.50，1.10~11.18）55。鑒于此，建議在給中國或東南亞裔患者開具上述藥物前予以基因篩查56。

　　傳統的抗癲癇藥物可與其他藥物發(fā)生相互作用，降低其療效，也包括與其他抗癲癇藥物聯合使用時；非肝酶誘導劑的新型抗癲癇藥，如加巴噴丁、拉莫三嗪和左乙拉西坦則不會出現上述情況（圖7）。

　　最近的一篇綜述列舉了抗癲癇藥物的長期酶誘導作用可能導致的副作用60。當使用或停止服用酶誘導劑時，藥代動力學的相互作用會改變抗癲癇藥或其他藥物的血藥濃度，很可能會影響其有效性或副作用60?；颊咧灰^續(xù)服用酶誘導劑，其誘導作用就將持續(xù)，而且會影響此后的藥物使用。因此，抗癲癇藥物的酶誘導作用會影響患者的整體健康狀態(tài)。

　　對于新診斷的癲癇，當有多種同樣有效的非肝酶誘導劑可供選擇時，酶誘導性抗癲癇藥是否仍應作為一線治療需要進一步討論和研究。某些情況下需要患者改用非酶誘導劑。例如，患者需要抗癌藥治療，或是因其他危及生命的疾病，需要使用的藥物會被當前抗癲癇藥所誘導。

　　采用酶誘導劑治療的癲癇患者應常規(guī)篩查相關的長期合并癥，如骨質疏松和性功能障礙?；颊叩淖o理人員應被告知可能的有害的藥物相互作用。為了避免這些相互作用而更改為非酶誘導劑應謹慎，尤其是在癲癇沒有被完全控制的情況下。對于無發(fā)作的患者，由于缺少對比兩者癲癇控制效果的數據，更換藥物需認真權衡利弊。無論何種情況，均應向患者及家屬交待兩種方案的利弊60。

　　最后，患者可能會服用非處方的膳食補充劑或中草藥制劑，其中也有部分會與抗癲癇藥相互作用，比如，銀杏葉、金絲桃可與經肝代謝的抗癲癇藥相互作用61。

　　用藥方案優(yōu)化

　　醫(yī)源性過度治療是導致抗癲癇藥耐受性差的首要原因。這種情況可以由非必要性超推薦劑量用藥引起（圖5），或由其他藥物的藥代動力學或藥理影響引起（包括開具不當的藥物）62。出現的副作用、患者對可能副作用和安全問題的擔心可能會降低對醫(yī)囑劑量的依從性。依從性差反過來可能會降低治療效果，并有可能產生致命后果63，或者因為沒有對副作用產生耐受，反而導致副作用加重或延長64。

　　部分抗癲癇藥（圖5）可進行目標血清濃度檢測，但更多地用于檢測患者臨床病程和治療依從性，而非優(yōu)化劑量和給藥方案26。由于苯妥英鈉的藥代動力學為非線性變化，尤其在血藥濃度大于20mg/L時，因此強烈推薦血藥濃度監(jiān)測。除了苯妥英鈉，其他藥物的血藥濃度監(jiān)測僅用于確認是否未遵囑用藥、評估無法解釋的毒性反應，或是癲癇發(fā)作控制欠佳時26,65。雖然治療性的藥物監(jiān)測很可能會提高治療的收益/風險比65，但有很多實際操作中的限制，比如副作用或癲癇發(fā)作有延遲出現的可能，或者從家到采血機構需要時間，以致采血時間點受到限制等。此外，還需要進一步的研究以明確孕期藥物監(jiān)測是否對提高癲癇控制有作用，并確定對胎兒安全的血清藥物濃度66。

　　難治性癲癇

　　在癲癇的日常管理中，難治性癲癇是一個最重要的不足之處11，它挑戰(zhàn)了我們對難治性癲癇的機制以及如何克服或避免發(fā)生難治性癲癇的認識（圖8）。

　　任何患者經至少兩種抗癲癇藥物足量治療的情況下，仍不能持續(xù)發(fā)作緩解，即符合難治性癲癇的ILAE標準68。除此之外，還有很多針對不同目的的定義7,26,69。如果經過治療，癲癇發(fā)作無論由于何種原因不能緩解12個月，也可被定義為難治性癲癇。這個定義基于一項有影響力的院內觀察性研究，目前在美國正逐漸被接受。根據這個定義，36%新診斷癲癇的患者為難治性7。但如果只將接受合適治療（包括手術）后仍有頻發(fā)嚴重發(fā)作作為標準，則只有5%~10%新診斷的患者符合難治性癲癇70。完全難治性癲癇的診斷要滿足至少使用過6種抗癲癇藥物仍不能控制發(fā)作，因為約17%的患者即使之前已使用過2~5種藥物，再加用另一種藥物后仍可達到無發(fā)作32,71,72。這些數據表明，即使對于使用過多種抗癲癇藥物仍有發(fā)作的患者，臨床醫(yī)生也不能隨意放棄。

　　目前對耐藥性癲癇的機制仍了解得不充分（圖9）8,73,74?，F有的觀點包括轉運假說、靶點假說、網絡假說、基因變異假說，以及內源性嚴重性假說8,75。但沒有一個假說能夠充分解釋癲癇患者為何發(fā)生耐藥性，因此還需要研究新的更有力的解釋。有趣的是，抑郁癥病史和治療前癲癇頻發(fā)與耐藥性相關76,77。這方面的研究及其他觀察性研究表明，疾病嚴重性、精神并發(fā)癥和耐藥性癲癇可能有共同的神經生物學基礎，但這一假說還需更多的研究支持67。

　　近期對癲癇形成及發(fā)病機制認識的進展，讓我們能夠把研究重點轉移到利用癲癇形成及難治性癲癇的動物模型做靶點相關的治療研究。系統生物學方法是靶點研究的有效方法。它采用新型高通量技術，使用功能基因組學、轉錄組學、表觀遺傳學、蛋白質組學和代謝組學的方法，分析大量、多種分子，從而由多種互不相同的假說中找到正確的致病通路，進而有助于確定選擇哪些靶點78。借助動物模型或人類的癲癇腦組織的分子表達譜，也有望識別癲癇形成及發(fā)病的新的藥物靶點，并且有可能發(fā)現導致癲癇的共同終末通路上的基因78。最近發(fā)現的幾條可能的致病途徑和藥物靶點均支持這一觀點，其中尤其受關注的靶點見圖10。更多有關靶點的討論可見于其他研究9。

　　沒有I類證據表明任何上市的抗癲癇藥物對難治性癲癇具有優(yōu)于其他藥物的療效11。另外，也沒有證據表明新型抗癲癇藥能顯著降低難治性比例11。加上第二種抗癲癇藥的作用僅稍優(yōu)于安慰劑。最近一篇薈萃（meta）分析匯總了11106例難治性癲癇患者的54個隨機對照臨床試驗，相比安慰劑組，添加新抗癲癇藥后癲癇的緩解率只升高6%，發(fā)作頻率下降50%的概率只升高21%79，這說明需要更好的策略來尋找更有效的控制難治性癲癇的抗發(fā)作藥物。

　　第一種藥物控制癲癇發(fā)作失敗與難治性癲癇

　　對于第一種藥物無法控制癲癇發(fā)作的患者，有以下兩種選擇：更換另一種單藥治療（替代），或聯合治療（添加），后者指在現有單藥上添加第二種藥物26,80。沒有隨機臨床研究提供哪種方案更優(yōu)的證據81,82。當第一種藥物存在嚴重特應性副作用時應采用替代方案，但其他時候大部分臨床醫(yī)生更傾向逐漸加量的添加治療，主要是因為后者能避免基線藥物停用后的反彈性發(fā)作26。此外，新一代的非酶誘導藥物作為添加治療更容易起效和維持60。

　　對于臨床病程符合耐藥性癲癇定義的患者68，相對短期的隨機對照臨床試驗表明，加用的藥物越多，發(fā)作緩解的可能性越小，特別是從服用1種藥物到3種藥物時，以及有局部病灶的癲癇患者32。在一處癲癇門診開展的有代表性的觀察性研究中，單藥控制的無發(fā)作率為61.8%，如第一種藥物無效，無發(fā)作率下降至41.7%71。在第一種藥物無效的患者中，因缺乏療效而治療失敗的患者其后續(xù)無發(fā)作比例為11%，遠小于因無法耐受副作用或特應性反應而治療失敗的患者（無發(fā)作比例分別為41%和55%）7。令人欣慰的是，一項隨訪40年的縱向觀察研究發(fā)現，在嘗試2種藥物仍不能控制癲癇發(fā)作的患者中，接近4/5最終至少長達1年無發(fā)作，其中半數患者長達5年無發(fā)作83