癲癇是一種異質(zhì)性的嚴(yán)重腦部疾病，病因及臨床表現(xiàn)多種多樣，并具有多種發(fā)作類型和癲癇綜合征1，其中一部分影響壽命2。雖然70%~80%的新發(fā)患者經(jīng)抗癲癇藥物治療后完全緩解3,4，但仍有部分未達(dá)滿意療效。在一線抗癲癇藥物的治療過(guò)程中，約一半患者報(bào)告發(fā)生至少一種副作用5,6。根據(jù)不同定義，耐藥性癲癇占新診斷癲癇患者的20%~30%7。長(zhǎng)程觀察研究表明，14%的兒童新發(fā)癲癇在緩解多年后，在堅(jiān)持服用抗癲癇藥物的情況下，仍進(jìn)展為難治性癲癇4。臨床上經(jīng)常給予經(jīng)驗(yàn)性治療，但很多時(shí)候是試驗(yàn)性的，甚至是錯(cuò)誤的。普遍認(rèn)為，癲癇發(fā)作是癲癇的臨床標(biāo)志，但腦損傷或基因突變所致的"癲癇產(chǎn)生"這一過(guò)程往往在發(fā)作前就已經(jīng)開(kāi)始，并很可能在發(fā)作開(kāi)始后持續(xù)進(jìn)展8,9。雖然抗癲癇藥物能使發(fā)作的癥狀得到緩解（故稱之為"抗發(fā)作藥"），但并不能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致癲癇或相關(guān)臨床表現(xiàn)（如各種共?。┑牟±磉^(guò)程。因此，這些藥物不能預(yù)防癲癇的產(chǎn)生，即使是在高?；颊咧校ɡ缒X創(chuàng)傷或開(kāi)顱術(shù)后）10，也沒(méi)有改變病程的作用，無(wú)法預(yù)防或逆轉(zhuǎn)耐藥性癲癇的發(fā)生。同時(shí)，也不能預(yù)防或消除癲癇患者的行為、認(rèn)知和軀體共病11。

　　這些影響生命的問(wèn)題尚待解決，因而未來(lái)需研制更為有效的抗發(fā)作藥物，以及改變疾病進(jìn)程藥物、抗癲癇形成藥物9,12,13。本文重點(diǎn)評(píng)價(jià)成人癲癇的藥物治療現(xiàn)狀，簡(jiǎn)要指出未來(lái)需要解決的問(wèn)題。兒童癲癇的藥物治療將在其他文獻(xiàn)中闡述14。癲癇的非藥物治療，如癲癇手術(shù)、飲食治療和腦部刺激術(shù)，也不在本文的討論范圍內(nèi)。

　　流行病學(xué)

　　全球約65000000人患有癲癇15，是繼卒中之后最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，為公共衛(wèi)生系統(tǒng)的重大負(fù)擔(dān)16,17。不同人群的癲癇患病率不同。在發(fā)達(dá)國(guó)家，癲癇的年發(fā)病率近50/100000人年，患病率約700/10000018。在中低收入國(guó)家，其發(fā)病率、患病率普遍更高。例如，在發(fā)展中國(guó)家埃塞俄比亞，癲癇的患病率高達(dá)29.5/1000[95%可信區(qū)間為（20.5~40.9）/1000]。

　　何時(shí)開(kāi)始治療

　　早期癲癇和單次發(fā)作的多中心研究表明，首次發(fā)作后即開(kāi)始抗癲癇藥物治療與不治療或延遲治療相比，可降低再次發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)20。立即治療能推遲再次發(fā)作時(shí)間（風(fēng)險(xiǎn)比1.3，95%可信區(qū)間1.1~1.6）和首次強(qiáng)直陣攣發(fā)作時(shí)間（1.5，1.2~1.8），還能縮短達(dá)到2年無(wú)發(fā)作的時(shí)間（P=0.023）。表1詳細(xì)列出了癲癇再發(fā)的高危因素。我們推薦對(duì)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者在首次發(fā)作后開(kāi)始治療，因?yàn)槠溥h(yuǎn)期結(jié)局稍優(yōu)于延遲治療（表2）。相應(yīng)地，國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）在癲癇的臨床實(shí)用性新定義中也列出了首次發(fā)作后應(yīng)開(kāi)始抗癲癇治療的患者。這些患者未來(lái)10年的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)"與出現(xiàn)過(guò)2次非誘發(fā)性發(fā)作患者的10年再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相近（≥60%）"；或像過(guò)去定義的那樣，這些患者在間隔24小時(shí)以上出現(xiàn)2次非誘發(fā)性發(fā)作21。此次癲癇定義修正的一個(gè)重要變化就是，所有接診首發(fā)癲癇患者的臨床醫(yī)生必須熟悉癲癇發(fā)作的各種臨床表現(xiàn)，尤其是非驚厥發(fā)作，以及應(yīng)完善哪些檢查來(lái)明確病因22。

　　對(duì)于確診癲癇的患者22，一般建議進(jìn)行抗癲癇藥物治療，尤其在未來(lái)發(fā)作可能導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p傷或死亡者。作出這一建議的基礎(chǔ)，是2次非誘發(fā)性癲癇發(fā)作的患者其在未來(lái)4年內(nèi)再次出現(xiàn)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)為73%（95%可信區(qū)間為59%~87%）23。有已知病因的患者出現(xiàn)第三次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)是特發(fā)性或隱源性發(fā)作（ILAE定義）的近2倍24。然而，目前還沒(méi)有針對(duì)那些發(fā)作過(guò)2次或更多次的非選擇性患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，抗癲癇藥物的治療效果到底有多大也尚未明確25。若癲癇診斷未明確，最好進(jìn)行相關(guān)評(píng)估，如腦電監(jiān)測(cè)或觀察隨診，而非立即給予抗癲癇藥物26。

　　一線抗癲癇藥的選擇

　　理想情況下，抗癲癇藥物應(yīng)滿足以下條件：完全控制癲癇發(fā)作，耐受性好而無(wú)遠(yuǎn)期安全性問(wèn)題（如致畸性、過(guò)敏反應(yīng)或器官毒性），醫(yī)生開(kāi)藥及患者服藥（1~2次/天，無(wú)藥物相互作用，無(wú)需檢測(cè)血藥濃度）均簡(jiǎn)單易行。自1980年以來(lái)，抗癲癇藥物已超過(guò)15種，雖然提供了更多治療選擇，但每一種藥均有其自身的優(yōu)點(diǎn)和局限，因此，即便是癲癇專家，也難以針對(duì)個(gè)體選擇最適合的藥物（圖1，圖2，圖3，圖4）。

　　治療新發(fā)癲癇的有效性

　　多數(shù)新發(fā)癲癇患者的病程有一定規(guī)律，可早期預(yù)測(cè)31,32。約50%新發(fā)的局灶或全面性發(fā)作24，在接受合適劑量和種類的一線抗癲癇藥治療后不再發(fā)作（假設(shè)患者能獲得醫(yī)療保健資源；框圖1）4,7,33,34。

　　癲癇的全球疾病負(fù)擔(dān)在1990至2010年間增加了30%（以傷殘調(diào)整生命年為衡量指標(biāo)）35。2010年，癲癇的疾病負(fù)擔(dān)高于阿爾茨海默病及其他癡呆、多發(fā)性硬化和帕金森病的總和35。

　　癲癇的常見(jiàn)共病包括外傷、溺水、抑郁，以及焦慮導(dǎo)致的高自殺率，其病死率是普通人群的3倍，包括突發(fā)的不明原因死亡（SUDEP）36。研究表明，多數(shù)居住在發(fā)展中國(guó)家的農(nóng)村及偏遠(yuǎn)地區(qū)的患者難以到高水平醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診37,38。治療缺口指在一定時(shí)間、一定人群范圍內(nèi)，活動(dòng)性發(fā)作的癲癇患者數(shù)目與接受恰當(dāng)治療的患者數(shù)目的差距37。

　　癲癇對(duì)患者及其家庭造成了很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，尤其在農(nóng)村、偏遠(yuǎn)地區(qū)和發(fā)展中國(guó)家37。在全世界，癲癇患者及其家庭在社區(qū)、工作、學(xué)校及家庭中飽受歧視和偏見(jiàn)，是癲癇帶來(lái)的潛在負(fù)擔(dān)。社會(huì)隔離、抑郁情緒、家庭依賴、就業(yè)機(jī)會(huì)少和外傷更增加了患者的痛苦38。由于該病的嚴(yán)重性和精神社會(huì)影響，即使在發(fā)達(dá)國(guó)家，癲癇患者也經(jīng)常得不到恰當(dāng)?shù)脑\斷和管理，情況堪憂，尤其在特定社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景的群體中11,39。

　　如何填補(bǔ)治療缺口

　　全球抗癲癇活動(dòng)由世界衛(wèi)生組織、國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）、國(guó)際癲癇組織聯(lián)合資助，倡議在低收入國(guó)家使用苯巴比妥來(lái)填補(bǔ)較大的治療缺口40。因苯巴比妥能控制大多數(shù)癲癇發(fā)作，他們建議應(yīng)首先給予所有癲癇患者苯巴比妥。在醫(yī)療資源匱乏地區(qū)，苯巴比妥花費(fèi)小，年費(fèi)用僅為5美元（3英鎊或3.7歐元）至10美元。苯巴比妥的錯(cuò)用率低41。在發(fā)達(dá)國(guó)家苯巴比妥應(yīng)用受限，因?yàn)橐豁?xiàng)對(duì)比研究表明苯巴比妥和撲米酮（代謝產(chǎn)物為苯巴比妥）的耐受性比苯妥英鈉和卡馬西平差42。但這項(xiàng)研究對(duì)于醫(yī)療資源匱乏的國(guó)家不太重要，因?yàn)槌吮桨捅韧淄鈩e無(wú)選擇。苯巴比妥的主要副作用為過(guò)度鎮(zhèn)靜，可能導(dǎo)致輕度認(rèn)知功能障礙和抑郁，應(yīng)用最低有效劑量可減少副作用。因此，對(duì)于大規(guī)模的社區(qū)項(xiàng)目，尤其是發(fā)展中國(guó)家的農(nóng)村和偏遠(yuǎn)地區(qū)，苯巴比妥是目前最好的選擇41。雖然苯巴比妥的應(yīng)用時(shí)間超過(guò)了90年，價(jià)格低廉，但在許多發(fā)展中國(guó)家，癲癇的治療缺口仍超過(guò)90%41。

　　目前關(guān)于一線抗癲癇藥物療效的對(duì)比研究?jī)H有個(gè)別I級(jí)臨床試驗(yàn)（框圖2）。對(duì)比治療新發(fā)癲癇的藥物有效性及療效的一級(jí)證據(jù)還不多19。一項(xiàng)大型非盲、針對(duì)初發(fā)癲癇的單藥治療實(shí)用性試驗(yàn)（SANAD試驗(yàn)）表明，卡馬西平、拉莫三嗪和奧卡西平治療局灶性發(fā)作的有效性相似，加巴噴丁和托吡酯則療效相對(duì)較差44。主要療效指標(biāo)是患者達(dá)到連續(xù)12個(gè)月病情緩解的時(shí)間。與卡馬西平相比，加巴噴丁的危害比為0.72（95%可信區(qū)間0.58~0.89；P<0.05），托吡酯為0.81（0.66~1.00；P<0.05），拉莫三嗪為1.01（0.83~1.22；P>0.05）,奧卡西平為0.92（0.73~1.18；P>0.05）。危害比大于1表明該藥物達(dá)到12個(gè)月緩解比卡馬西平更快44。

　　所有治療新發(fā)癲癇的一線藥物也可考慮用于難治性癲癇，因?yàn)檫@些藥物的藥理特點(diǎn)互不相同。

　　新發(fā)部分性癲癇

　　卡馬西平

　　加巴噴丁

　　拉莫三嗪

　　左乙拉西坦

　　奧卡西平

　　托吡酯

　　丙戊酸鈉

　　新發(fā)特發(fā)性全面性癲癇

　　拉莫三嗪

　　托吡酯

　　丙戊酸鈉

　　難治性部分性癲癇

　　拉科酰胺

　　普瑞巴林

　　唑尼沙胺

　　吡侖帕奈

　　氯巴占

　　難治性特發(fā)性全面性癲癇

　　氯巴占

　　左乙拉西坦

　　另一項(xiàng)隨機(jī)非盲試驗(yàn)表明，在新發(fā)癲癇患者中，左乙拉西坦單藥治療局灶性發(fā)作與卡馬西平控釋片的效果相當(dāng)，與緩釋丙戊酸或丙戊酸鈉治療全面性發(fā)作的效果相當(dāng)45。左乙拉西坦與丙戊酸鈉緩釋片的停藥時(shí)間危害比為1.02（0.74~1.41），卡馬西平則為0.84（0.66~1.07）45。

　　對(duì)于難治性部分性癲癇，考慮到基線風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)研究用隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析的方法獲得聯(lián)合估計(jì)的似然比，以及需要治療的人數(shù)或者受到傷害的人數(shù)（NNT/NNH）46。

　　這項(xiàng)薈萃分析涉及62項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（包括12902名患者）和8項(xiàng)頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（包括1370名患者）。治療有效率和退出率的聯(lián)合似然比分別為3.00（95%可信區(qū)間2.63~3.41）和1.48（1.30~1.68）。根據(jù)治療效果相對(duì)測(cè)量指標(biāo)計(jì)算治療反應(yīng)率并進(jìn)行比較，結(jié)果顯示托吡酯（1.52,1.06~2.20）較其他抗癲癇藥物更有效，而加巴噴?。?.67,0.46~0.97）和拉科酰胺（0.66,0.48至0.92）的效果則較弱，但無(wú)顯著差異性。當(dāng)分析基于絕對(duì)估計(jì)時(shí)（NNTs），托吡酯和左乙拉西坦治療更有效，加巴噴丁和噻加賓則相對(duì)效果較弱。奧卡西平（1.60，1.12~2.29）和托吡酯（1.68,1.07~2.63）的退出率較高，加巴噴?。?.65，0.42~1.00）和左乙拉西坦（0.62,0.43~0.89）則較低。然而，上述差異太小，無(wú)法就哪一種新的抗癲癇藥物效果更佳得出結(jié)論。因此對(duì)于難治性部分性癲癇，藥物的選擇不能僅依靠隨機(jī)試驗(yàn)的證據(jù)，而需要考慮其他因素，如個(gè)體特點(diǎn)和藥物價(jià)格等46。