癲癇猝死是癲癇患者突然或事前無(wú)預(yù)期、有或無(wú)目擊者、非外傷或溺水情況下發(fā)生的無(wú)法解釋的死亡，伴有或者不伴有癲癇發(fā)作，需除外癲癇持續(xù)狀態(tài)，尸檢無(wú)可致死的毒理及解剖因素[1]。最近的研究表明，包括呼吸、心血管、中樞在內(nèi)的多種機(jī)制參與癲癇猝死，但具體機(jī)制不明。

　　一、流行病學(xué)

　　癲癇猝死是癲癇的致命并發(fā)癥，占癲癇患者死亡的7.5%～17%[2]。由于癲癇猝死的相關(guān)記錄和資料不全，流行病學(xué)研究人員可能低估癲癇猝死的發(fā)生率，實(shí)際上該事件在醫(yī)院和社區(qū)中的嚴(yán)重程度也已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出人們想象。癲癇患者的死亡率比普通人群高2～3倍，這種過高的死亡率，部分與癲癇潛在的病因有關(guān)，部分為癲癇發(fā)作本身的后果，而癲癇猝死是癲癇患者死亡的首要原因[3]，然而這并未得到神經(jīng)科醫(yī)師及癲癇患者的高度重視。一項(xiàng)對(duì)1200名美國(guó)及加拿大神經(jīng)科醫(yī)師的調(diào)查問卷顯示，僅6.8%的醫(yī)師對(duì)癲癇患者及家屬告知癲癇疾病可能發(fā)生猝死[4]。而另一項(xiàng)關(guān)于癲癇患者的調(diào)查問卷表明僅38.8%的患者聽說過癲癇猝死[5]。各家報(bào)告癲癇猝死的發(fā)病率有所不同，主要是因?yàn)榛颊呷巳?、研究設(shè)計(jì)及確定癲癇猝死標(biāo)準(zhǔn)的差異所致。社區(qū)內(nèi)癲癇患者癲癇猝死的發(fā)生率(0.13～2.70/1000人年)，比其他選擇性人群低，如三級(jí)癲癇中心患者(1.2～5.9/1000人年)、正在接受藥物或者儀器治療的患者(3.5～6.0/1000人年)、正在接受癲癇手術(shù)評(píng)估的患者(高達(dá)9.3/1000人年)。這樣的結(jié)果意味著癲癇發(fā)作頻率低的患者發(fā)生癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)低[6]。

　　二、癲癇猝死的危險(xiǎn)因素

　　目前已確認(rèn)某些危險(xiǎn)因素與癲癇猝死相關(guān)，如癲癇發(fā)作類型、抗癲癇藥物(AEDs)、年齡等。未控制的癲癇，特別是全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作(GTCS)是癲癇猝死高度的相關(guān)危險(xiǎn)因素。Hesdorffer等[7]關(guān)于癲癇猝死的病例對(duì)照分析結(jié)果也表明：是GTCS頻率增加了癲癇猝死危險(xiǎn)性。

　　聯(lián)合應(yīng)用AEDs治療的患者較單藥治療的患者癲癇猝死風(fēng)險(xiǎn)更高，雖然多藥治療間接反映為難治性癲癇。到目前為止，在關(guān)于癲癇猝死最大的病例對(duì)照研究中，Langan等[8]證明沒有藥物治療的癲癇患者與應(yīng)用1種或2種藥物治療者猝死風(fēng)險(xiǎn)比值比為21.7。在美國(guó)佛羅里達(dá)州、愛荷華州和新澤西州進(jìn)行的一項(xiàng)開放性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，不正規(guī)的AEDs治療的癲癇患者癲癇猝死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與正規(guī)治療的癲癇患者癲癇猝死風(fēng)險(xiǎn)比值比為3.32[9]。因此，是否某些AEDs導(dǎo)致癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加仍然沒有定論[10]。

　　與成人相比，兒童癲癇猝死的發(fā)生率低，意味著癲癇猝死在兒童不常見[11]。然而，一些研究提示癲癇的發(fā)病年齡早也是癲癇猝死的高危因素[12]。Opeskin等[13]報(bào)道有認(rèn)知功能障礙的患者癲癇猝死發(fā)生率較高。然而其他報(bào)告表明精神發(fā)育遲滯和癲癇猝死之間沒有相關(guān)性[14]。最新研究表明酒精及妊娠均為癲癇猝死危險(xiǎn)因素[15,16]。

　　三、癲癇猝死的發(fā)病機(jī)制

　　雖然癲癇猝死的嚴(yán)重危害逐漸受到關(guān)注，但至今仍然不能確切說清造成癲癇猝死的原因。推測(cè)可能和呼吸、心臟以及腦的因素有關(guān)[17]。

　　1．呼吸系統(tǒng)：

　　大多數(shù)癲癇猝死病例均有呼吸困難的報(bào)道。從Bateman等[18]最近的數(shù)據(jù)表明在伴有或者不伴有GTCS的局灶性發(fā)作之后，發(fā)作性窒息與低通氣十分常見，但伴有GTCS時(shí)呼吸異常更明顯。另一項(xiàng)研究表明杏仁核與延髓呼吸中樞存在網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，該通路可能導(dǎo)致呼吸抑制、暫停進(jìn)而發(fā)生癲癇猝死[19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明在癲癇發(fā)作引起的呼吸暫停中，氧化應(yīng)激和5－羥色胺可能發(fā)揮作用，異常5－羥色胺受體的表達(dá)可能與小鼠呼吸暫停及癲癇猝死相關(guān)[20]。這也許可以解釋為什么5－羥色胺再攝取抑制劑可有效預(yù)防這些動(dòng)物的死亡[21]，但這種治療是否在人類中起作用，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，PHOX2B現(xiàn)已明確為中央低通氣綜合征的致病基因，目前已證實(shí)該基因亦為癲癇猝死候選基因[22]。Kennedy和Seyal[23]最新研究表明，嚴(yán)重的、未治療的發(fā)作后肺水腫可能與癲癇猝死相關(guān)。

　　2．心血管系統(tǒng)：

　　目前大量的研究表明癲癇發(fā)作相關(guān)的心率和心律異常十分常見[24]。一系列難治性癲癇患者腦電監(jiān)測(cè)中有14%存在潛在的節(jié)律或復(fù)極異常[25]，有時(shí)癲癇發(fā)作引起的心律失常先于癲癇發(fā)作本身，心臟復(fù)極化的異常(如QT間期的延長(zhǎng))與癲癇猝死密切相關(guān)，如長(zhǎng)QT綜合征(LQTS)[26]。超極化激活的環(huán)核苷酸控制的離子通道基因家族(HCN)突變引起心臟節(jié)律改變也與癲癇猝死相關(guān)。HCN與陽(yáng)離子(鉀、鈉離子)激活的Ih去極化電流的產(chǎn)生有關(guān)，該電流可使竇房結(jié)及房室結(jié)活化[27]。另一項(xiàng)回顧性分析結(jié)果表明，長(zhǎng)期心電圖監(jiān)測(cè)難治性局灶性癲癇發(fā)作，發(fā)生心動(dòng)過緩或者停搏比以前預(yù)想的更為普遍，19例患者中有4例嚴(yán)重到足以達(dá)到心臟起搏器安置的指征[28]。但心臟起搏器的安置是否可以防止癲癇猝死的發(fā)生仍然不確定。

　　3．中樞調(diào)節(jié)機(jī)制：

　　雖然癲癇猝死是呼吸停止以及心臟驟停的結(jié)果，但經(jīng)驗(yàn)表明，一般癲癇發(fā)作不至于導(dǎo)致死亡，為什么會(huì)出現(xiàn)癲癇猝死呢？事實(shí)上癲癇發(fā)作時(shí)除去呼吸和心跳兩個(gè)與生命攸關(guān)的問題之外，腦是癲癇發(fā)作中受損更嚴(yán)重的部位。在癲癇猝死過程中的這些致命性的心肺功能改變，都是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響下出現(xiàn)的。甚至在癲癇猝死之前腦的一些部位已經(jīng)出現(xiàn)損傷性的變化，如在癲癇猝死患者的外側(cè)杏仁核的中央部神經(jīng)元缺失、在海馬神經(jīng)元中出現(xiàn)熱休克蛋白，都表明患者死亡前已出現(xiàn)神經(jīng)元損傷。Hartmann等[29]找到了第一個(gè)能使心電圖的QT間期延長(zhǎng)、心跳過緩甚至心臟驟停從而出現(xiàn)癲癇猝死結(jié)果的鈉通道基因SCN5A，它位于染色體3p24，以前認(rèn)為它只在心肌組織表達(dá)，但通過原位雜交和PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)在大腦邊緣系統(tǒng)如梨狀皮質(zhì)和杏仁核也有其mRNA。按其傳導(dǎo)通路順序，經(jīng)過島葉、第10和第11對(duì)腦神經(jīng)核，通過迷走神經(jīng)，最后抵達(dá)心肌引起心臟驟停。邊緣系統(tǒng)是大腦各區(qū)中放電閾值最低的，而且心肌組織若發(fā)生此類鈉通道的基因突變可導(dǎo)致鈉內(nèi)流延長(zhǎng)、細(xì)胞去極化，心電圖表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng)、心動(dòng)過速和室顫。

　　從目前的研究得知，癲癇的反復(fù)發(fā)作是出現(xiàn)癲癇猝死的基礎(chǔ)。Terra等[30]發(fā)現(xiàn)幾乎所有的癲癇猝死患者均屬于難治性癲癇，他們每天均有發(fā)作的占50%，每周發(fā)作2～4次的占41.7%，每月發(fā)作1次的占8.3%。顳葉癲癇是臨床中最常見的癲癇綜合征，而且占難治性癲癇的60%，難治性癲癇正是易發(fā)展為癲癇猝死的類型。目前的研究提示顳葉癲癇發(fā)作是心臟停搏的一個(gè)危險(xiǎn)因素[31]，顳葉起源的癲癇患者80%癲癇發(fā)作出現(xiàn)早期心率下降。額葉癲癇是僅次于顳葉癲癇的常見的癲癇綜合征類型。有研究報(bào)道發(fā)作時(shí)心動(dòng)過緩及發(fā)作時(shí)心臟停跳70%源于顳葉，30%源于額葉[32]。無(wú)論是額葉癲癇還是顳葉癲癇，都是在發(fā)作時(shí)迅速擴(kuò)散，常侵犯到島葉。由于島葉解剖結(jié)構(gòu)及生理功能都非常復(fù)雜，與島葉相連的多個(gè)皮質(zhì)區(qū)域參與到島葉起始或擴(kuò)散到島葉的局灶性癲癇發(fā)作中，所以島葉癲癇本身發(fā)作癥狀不僅可與顳葉癲癇相類似，而且可能常與其他腦葉癲癇如額葉癲癇相混淆，導(dǎo)致島葉癲癇癥狀的多樣化并且不典型，并且由于島葉位置深在，常規(guī)腦電圖往往無(wú)特異所見，或出現(xiàn)其他腦區(qū)異常的改變，臨床上經(jīng)常漏診。近年來隨著外科手術(shù)的增多，對(duì)島葉癲癇的認(rèn)識(shí)也逐漸清楚，島葉癲癇的特異性癥狀如咽喉部緊縮感、瀕死感也逐漸受到臨床關(guān)注，島葉癲癇導(dǎo)致癲癇猝死也開始被認(rèn)識(shí)。

　　島葉與邊緣系統(tǒng)、杏仁核、基底節(jié)以及除枕葉以外的所有腦葉均有纖維聯(lián)系，因此在功能及放電的傳導(dǎo)上，島葉往往成為傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的"節(jié)點(diǎn)"。癲癇患者致癇網(wǎng)絡(luò)中某一部分作為起源灶產(chǎn)生放電后很快引起整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的傳播，導(dǎo)致各種癥狀相互重疊。島葉皮質(zhì)功能繁多而復(fù)雜，參與多個(gè)臟器的功能活動(dòng)，其中參與呼吸、心血管系統(tǒng)的2個(gè)重要功能如下：(1)島葉皮質(zhì)、杏仁核、海馬回有呼吸單位參與醒覺的呼吸調(diào)節(jié)，來自呼吸道和肺內(nèi)感受器的迷走神經(jīng)刺激投射到島葉皮質(zhì)。島葉皮質(zhì)與包括體溫、味覺、疼痛和惡心等內(nèi)臟刺激有關(guān)，涉及呼吸困難等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和生存的基本感覺。島葉皮質(zhì)接受來自丘腦的神經(jīng)投射，與下丘腦有密切聯(lián)系。島葉皮質(zhì)在健康人呼吸困難傳入過程發(fā)揮重要作用，這也是島葉癲癇發(fā)作時(shí)出現(xiàn)憋悶、瀕死感的原因之一。(2)島葉皮質(zhì)是心血管活動(dòng)的皮質(zhì)代表區(qū)，而且左右側(cè)島葉對(duì)心血管活動(dòng)有不同影響。用PET測(cè)量腦局部血流量作為腦功能的指標(biāo)，表明心跳慢者(<60次/min)的右島葉皮質(zhì)代謝高于正常心跳者(75～100次/min)的代謝，證明島葉皮質(zhì)對(duì)調(diào)節(jié)心率有重要作用。功能磁共振影像證明，左島葉皮質(zhì)主要與副交感神經(jīng)效應(yīng)有關(guān)，右島葉皮質(zhì)與交感神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)。刺激左島葉出現(xiàn)心跳過緩、血壓降低，刺激右島葉出現(xiàn)心跳過速、血壓升高。島葉皮質(zhì)癲癇破壞了心臟的交感－迷走神經(jīng)活動(dòng)的協(xié)調(diào)關(guān)系，使心臟處于不穩(wěn)定狀態(tài)而有致死危險(xiǎn)。由此可推測(cè)，島葉可能是癲癇發(fā)作導(dǎo)致癲癇猝死的中樞關(guān)鍵部位。

　　四、癲癇猝死的治療與預(yù)防

　　對(duì)于如何降低及預(yù)防癲癇猝死的發(fā)生目前并無(wú)確切的干預(yù)措施，因?yàn)榘d癇發(fā)作為癲癇猝死發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，故控制發(fā)作是預(yù)防癲癇猝死最為行之有效的辦法。此外，加強(qiáng)患者及其家屬的宣傳教育、保持健康的生活方式、減輕患者心理負(fù)擔(dān)等均能使癲癇猝死風(fēng)險(xiǎn)降低，但其有效性尚需進(jìn)一步證實(shí)[33]。對(duì)于臨床上出現(xiàn)GTCS或偶發(fā)意識(shí)喪失的患者，如果顱腦磁共振和腦電圖正?；驘o(wú)特異性表現(xiàn)，應(yīng)進(jìn)一步行心電圖檢查以排除先天性LQTS以免誤診。另外發(fā)作期心臟停搏是癲癇猝死的潛在因素，對(duì)此類患者進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)并安裝起搏器可能預(yù)防癲癇猝死的發(fā)生。然而安裝起搏器是否能有效預(yù)防癲癇高?；颊哜廊源嬖跔?zhēng)議。

　　綜上，由于癲癇猝死的嚴(yán)重危害性和不可預(yù)知性，逐漸成為目前癲癇的研究熱點(diǎn)，對(duì)癲癇猝死發(fā)生機(jī)制的探討，可為臨床癲癇患者預(yù)警提供理論基礎(chǔ)，以利于更好地指導(dǎo)臨床工作，減少癲癇患者猝死。