癲癇是最常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，占總?cè)丝诘?.6％-1.0％，其中一半的患者為女性癲癇患者（womanwithepilepsy，WWE）。在服用抗癲癇藥物（AEDs）的患者中，大約1/3為孕齡女性，其中幾乎一半的患者為非計劃懷孕。妊娠女性的癲癇患病率為0.3％-0.8％，使其成為孕婦中常見的神經(jīng)疾病之一。WWE妊娠期間的病死率遠(yuǎn)高于非妊娠期，為普通人群的10倍，其中突發(fā)的難以預(yù)測的死亡的發(fā)生率為100/10萬。我們將對WWE妊娠相關(guān)問題的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要闡述。

　　一、癲癇及AEDs對受孕的影響

　　WWE的生育是一個值得關(guān)注的問題。早期研究發(fā)現(xiàn)，WWE的生育率較低。不孕是指沒有采取任何避孕措施在12個月內(nèi)仍不能受孕。目前研究發(fā)現(xiàn)，WWE不孕的風(fēng)險較高，尤其是服用多種AEDs者，WWE不孕的患病率為38.4％，是普通女性（15.15％）的2倍。AEDs與不孕密切相關(guān)，未服用過任何AEDs的WWE不孕率為7.1％，服用過1種AED的不孕率為31.8％，服用過2種AEDs的不孕率為40.7％，服用過3種及以上AEDs的不孕率為60.3％。服用苯巴比妥者不孕的風(fēng)險較高，而服用丙戊酸或其他藥物不孕的風(fēng)險并不明確。

　　癲癇和癲癇發(fā)作可能改變下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，從而導(dǎo)致生育激素水平的異常。異常變化的機制可能與顳葉、額葉和下丘腦有關(guān)，并最終影響生育周期的調(diào)節(jié)。發(fā)作期和發(fā)作間期放電也可能導(dǎo)致生育功能的異常變化。AEDs如苯巴比妥和卡馬西平具有很強的肝酶誘導(dǎo)性，可以影響性激素如孕酮、雌激素和其他性激素的血濃度，從而進(jìn)一步干擾WWE的生育功能。此外，部分癲癇藥物誘發(fā)的多囊卵巢綜合征、心理和社會因素也與WWE的低生育率有關(guān)。WWE結(jié)婚和生育的意愿較低、家庭關(guān)系緊張、對妊娠期間胎兒畸形或癲癇發(fā)作加重的恐懼也可能是不孕的原因。

　　二、妊娠對癲癇及癲癇發(fā)作的影響

　　據(jù)文獻(xiàn)報道，妊娠期20％-30％的WWE癲癇發(fā)作可能加重，20％-30％有所改善，40％-50％癲癇發(fā)作沒有變化。無論是否繼續(xù)服用AEDs或癲癇發(fā)作是否已經(jīng)得到控制，患單純性或復(fù)雜部分性發(fā)作的WWE在妊娠第2到第3個月及第6個月容易再發(fā)，而全面性癲癇在前3個月容易再發(fā)。如妊娠前有癲癇發(fā)作，則圍產(chǎn)期癲癇再發(fā)的風(fēng)險將升高3.7倍。多藥治療妊娠期癲癇再發(fā)的風(fēng)險是單藥治療的2.98倍。奧卡西平及其他AEDs單藥治療均會增加癲癇再發(fā)的風(fēng)險，而丙戊酸卻能降低其風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期間服用單一新型AEDs的WWE48.3％發(fā)生癲癇發(fā)作，而服用傳統(tǒng)老AEDs者38.4％發(fā)生癲癇發(fā)作。但是妊娠期間，服用左乙拉西坦者各種癲癇發(fā)作率與服用傳統(tǒng)老AEDs相似，而且顯著低于拉莫三嗪和妥泰。

　　2015年，LaNeve等采用病例對照研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期間72％的患者癲癇發(fā)作無變化、8％改善、19％發(fā)作加重，但病例組和對照組妊娠前后無發(fā)作患者的人數(shù)、每月發(fā)作頻率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果提示W(wǎng)WE妊娠并不影響癲癇發(fā)作的頻率。

　　三、妊娠期間AEDs藥代動力學(xué)變化及其臨床意義

　　妊娠期間的生理變化可以從各個層面影響AEDs的配置，包括吸收、分布、代謝和排泄。在不同層面，使AEDs藥代動力學(xué)發(fā)生變化的機制有所不同。

　　1.妊娠誘發(fā)不同AEDs藥代動力學(xué)變化機制：妊娠誘發(fā)不同AEDs藥代動力學(xué)變化可能機制如下：(1)吸收：妊娠期間胃內(nèi)pH和胃排空速度以及小腸蠕動均可能下降，從而導(dǎo)致AEDs吸收、藥物峰濃度和達(dá)峰時間均下降。妊娠劇吐也可能影響口服AEDs的吸收。吸收下降將導(dǎo)致AEDs血清濃度下降和療效下降。(2)分布：妊娠后血容量逐漸增加，AEDs的血清總濃度下降。作為AEDs的運送載體的血清白蛋白濃度逐漸下降，血清白蛋白和蛋白黏合能力的下降以及AEDs由內(nèi)源性化合物替代，由此可以導(dǎo)致高度蛋白結(jié)合性藥物（90％-99％）的總濃度和非結(jié)合濃度之間的比率發(fā)生變化，如丙戊酸和苯妥英的總血清濃度與白蛋白濃度呈平行性下降。而非結(jié)合性藥物濃度可能保持不變，非結(jié)合性藥物濃度具有藥物性活性，決定胎兒暴露的藥物濃度。常規(guī)方法測定的總的血清濃度具有誤導(dǎo)性，低估藥物的有效濃度和胎兒暴露，游離藥物濃度的監(jiān)測可能更為合適。(3)代謝：通過肝臟代謝的AEDs的總清除依賴于肝臟的清除。主要的途徑為通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)（CYP）進(jìn)行的I相氧化性代謝。在妊娠期間，I相CYP酶和II相酶（尿苷葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶）可被誘導(dǎo)，從而降低妊娠期AEDs的血清濃度，同時降低未結(jié)合和總的AEDs的血清濃度。對通過葡萄糖醛酸化代謝的AEDs，如拉莫三嗪、奧卡西平和丙戊酸，酶誘導(dǎo)作用最為顯著。(4)排泄：妊娠期間腎臟血流和腎小球濾過率顯著增加，這種現(xiàn)象受孕后不久即開始，持續(xù)至第2、3個月，妊娠末期下降。腎臟清除的增加可能對主要通過腎臟分泌的AEDs產(chǎn)生影響，使其血清濃度降低，如加巴噴丁、左乙拉西坦、普瑞巴林。

　　2.妊娠期間AEDs血濃度監(jiān)測：根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，美國神經(jīng)病學(xué)會和美國癲癇學(xué)會認(rèn)為，對服用拉莫三嗪、卡馬西平和苯妥英的WWE，妊娠期間應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測；對服用左乙拉西坦和奧卡西平者，妊娠期間可考慮進(jìn)行監(jiān)測；盡管證據(jù)不足，但并不能拒絕監(jiān)測苯巴比妥、丙戊酸、撲癇酮或乙唬胺的血濃度。

　　四、宮內(nèi)暴露AEDs的致畸作用及對學(xué)齡前兒童認(rèn)知功能的影響

　　近期，Vajda等對AEDs致畸作用進(jìn)行了系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪單藥暴露對胎兒的致畸率為4.6％，左乙拉西坦和妥泰的致畸率均為2.4％，與妊娠前3個月無AEDs暴露WWE所生兒童的致畸率（3.3％）沒有明顯區(qū)別。相比而言，傳統(tǒng)AEDs丙戊酸的致畸率為13.8％，遠(yuǎn)高于未暴露組；傳統(tǒng)AEDs卡馬西平的致畸率為5.5％，與未暴露組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，AEDs如卡馬西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、丙戊酸和妥泰的致畸作用具有劑量-依賴性特征。妥泰與其他AEDs聯(lián)合使用時致畸率高達(dá)14.1％。

　　既往研究發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)暴露AEDs后胎兒的畸形發(fā)生率比普通人群高2-3倍，其中嚴(yán)重的先天性畸形（是指威脅生命或需要外科治療的發(fā)育異常）為3.1％-9.0％，1處輕微異常為37％，2處輕微異常為11％。多種AEDs治療的致畸風(fēng)險為8.6％，高于單藥治療的4.5％。

　　總之，WWE選擇AEDs的原則是要兼顧低致畸性和良好的癲癇控制率。對孕齡期女性，優(yōu)先選擇左乙拉西坦，其次為卡馬西平。雖然拉莫三嗪致畸性較低，但其癲癇發(fā)作的危險性較高，妊娠期服用需要監(jiān)測其血濃度，并適時調(diào)整其劑量。奧卡西平與拉莫三嗪相似，但缺乏對胎兒及兒童認(rèn)知功能影響的資料。

　　2014年，Harden首次提出AEDs結(jié)構(gòu)性畸形的危險分層的概念，見表1。

　　目前，AEDs致畸機制還不太清楚，可能與葉酸缺乏及其所致的神經(jīng)管缺損、AEDs代謝副產(chǎn)物芳香氧化物的形成、等位基因的改變、視黃酸信號通路、組蛋白脫乙酰作用、AEDs轉(zhuǎn)運體多態(tài)性和氧化應(yīng)激等相關(guān)。為降低AEDs的致畸發(fā)生率，建議懷孕期間日服葉酸5mg。

　　AEDs不僅對胎兒有致畸作用，也會影響學(xué)齡前兒童的認(rèn)知功能。Baker等研究發(fā)現(xiàn)，與健康孕婦所生兒童相比，妊娠期間日服丙戊酸大于800mg，可顯著降低6歲學(xué)齡前兒童的智商，并且需要8倍的教育干預(yù)；宮內(nèi)暴露卡馬西平或拉莫三嗪對智商沒有顯著影響，但宮內(nèi)暴露卡馬西平可降低兒童的言語能力。Gtiveli等對WWE所生育的年齡為6-15歲少年兒童的行為特征和認(rèn)知發(fā)育進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，有宮內(nèi)多種AEDs暴露史的兒童智商低于單藥暴露，丙戊酸對兒童智商產(chǎn)生不良作用，母親的癲癇發(fā)作類型對兒童智商沒有影響。

　　五、WWE分娩后母乳喂養(yǎng)

　　哺乳喂養(yǎng)可降低嬰兒死亡率、嬰兒感染性疾病和免疫介導(dǎo)性疾病的風(fēng)險，可能增強認(rèn)知功能發(fā)育。如無禁忌，母乳喂養(yǎng)應(yīng)至少持續(xù)12個月。WWE產(chǎn)后應(yīng)鼓勵母乳喂養(yǎng)，研究發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)的益處大于AEDs對嬰兒帶來的不良反應(yīng)。母乳喂養(yǎng)時AEDs暴露量取決于母體AEDs血漿濃度、分泌至母乳中AEDs的量以及嬰兒的吸收和排泄能力。AEDs分泌至母乳中的數(shù)量與其蛋白結(jié)合率呈反比，低蛋白結(jié)合率、低分子量和高脂溶性可能更容易在乳汁中聚集。

　　有研究發(fā)現(xiàn)，母親服用治療劑量的苯巴比妥、乙唬胺和撲癇酮時，嬰兒暴露的劑量分別為100％、50％和>10％；服用治療劑量的卡馬西平、苯妥英和丙戊酸時，嬰兒暴露劑量均為3％-5％，而拉莫三嗪約為10％，左乙拉西坦≤10％，對嬰兒無不良反應(yīng)。

　　母乳中的AEDs濃度變化遵循血漿濃度曲線。喂養(yǎng)初始和最后以及左右側(cè)乳房中的AEDs濃度也明顯不同。通過母乳傳給嬰兒的AEDs總量低于妊娠期通過胎盤的總量。由于嬰兒早期藥物消除功能未完全建立，通過母乳反復(fù)給予拉莫三嗪可能導(dǎo)致嬰兒體內(nèi)蓄積。因而，若母親服用高劑量拉莫三嗪，建議對嬰兒進(jìn)行監(jiān)測。

　　服用AEDs女性母乳喂養(yǎng)給嬰兒帶來的危險性可能包括皮疹、肝功能異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)如昏睡、吮吸無力和喂養(yǎng)減少，導(dǎo)致生長減慢。此外，可以影響長期神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育。

　　多年來，許多學(xué)者對不同AEDs通過母乳分泌的情況進(jìn)行了研究，現(xiàn)總結(jié)如下：1項I級證據(jù)和1項II級證據(jù)顯示撲癇酮明顯通過母乳分泌，2項II級證據(jù)顯示左乙拉西坦明顯通過母乳分泌，1項II級證據(jù)顯示加巴噴丁、拉莫三嗪和妥泰明顯通過母乳分泌，1項III級證據(jù)顯示乙唬胺明顯通過母乳分泌，1項I級證據(jù)和1項附屬II級研究顯示丙戊酸不能明顯通過母乳分泌，1項I級和1項II級證據(jù)顯示苯巴比妥不能明顯通過母乳分泌，卡馬西平和苯妥英均有2項II級證據(jù)顯示不能明顯通過母乳分泌。

　　2013年，Davanzo等根據(jù)AEDs母乳喂養(yǎng)的風(fēng)險，將AEDs主要分為3類，見表2。

　　盡管哺乳期間可以安全服用AEDs，但應(yīng)時刻提醒媽媽關(guān)注嬰兒行為、睡眠、喂養(yǎng)方式和嬰兒生長情況，尤其在生后2個月內(nèi)?？赡艿那闆r下，監(jiān)測嬰兒AEDs的血漿濃度，尤其是中度安全性的AEDs。具體測定時機沒有明確，但生后4-8周較為合理，因為此時母乳量最大，嬰兒攝入量也最大。

　　近期研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后服用AEDs的母親采用母乳喂養(yǎng)對3歲和6歲兒童的認(rèn)知功能沒有任何不良作用。總之，WWE作為一個特殊群體，不僅在診斷和治療等方面具有特殊性，而且面臨不孕、孕前健康咨詢、受孕前、妊娠期間及產(chǎn)后AEDs劑量調(diào)整及產(chǎn)后哺乳等許多問題，值得關(guān)注。