目前抗癲癇藥物（AEDs）對(duì)腎功能損傷的研究不多見(jiàn)，而臨床上癲癇患者偶爾可見(jiàn)腎功能指標(biāo)異常、泌尿系統(tǒng)檢查異常或是腎臟相關(guān)疾病。因此，識(shí)別AEDs原發(fā)性腎功能損傷與其他系統(tǒng)疾病或藥物引起的繼發(fā)性腎功能損傷，對(duì)于指導(dǎo)AEDs用藥、對(duì)癥處理相關(guān)原發(fā)病等尤為重要。本文主要介紹AEDs相關(guān)原發(fā)性腎功能損傷，為臨床提供識(shí)別性參考。

　　一、藥物源性腎損傷機(jī)制

　　藥物源性腎損傷可分為劑量依賴性、免疫相關(guān)非劑量依賴性以及藥物沉積損傷腎小管三種機(jī)制，AEDs相關(guān)腎損傷主要為前兩種：

　　劑量依賴性腎損傷

　　AEDs劑量依賴性腎損傷主要因藥物對(duì)腎臟細(xì)胞直接毒性損傷或藥物引起腎臟內(nèi)分泌代謝異常引起，包括Fanconi綜合征、低鈉血癥、低鉀血癥、代謝性酸中毒等。其中血藥濃度受多方面調(diào)節(jié)：

　　1、血漿蛋白結(jié)合率高、結(jié)合蛋白相同的藥物如VPA、PHT等AEDs、苯二氮?類、水楊酸類、華法林等可競(jìng)爭(zhēng)性置換，使對(duì)應(yīng)藥物游離血藥濃度增加；

　　2、低蛋白血癥使游離血藥濃度升高；

　　3、經(jīng)相同代謝途徑如經(jīng)細(xì)胞色素P450單氧酶系（cytochromeP450，CYP450）代謝的藥物，可作為肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑，加速或減慢其他藥物的代謝，使其半衰期及血藥濃度改變；

　　4、腎臟對(duì)藥物排泄、重吸收改變；

　　5、患者年齡、性別、共患疾病等影響代謝與排泄作用。

　　免疫相關(guān)非劑量依賴性腎損傷

　　指抗癲癇藥物高敏感綜合征（antiepileptichypersensitivitysyndrome，AHS），含苯環(huán)的芳香族AEDs（PB、PHT、CBZ、LTG等）可通過(guò)CYP450代謝為芳香族氧化物，這些化合物對(duì)細(xì)胞蛋白都具有潛在毒性，正常情況下該類代謝產(chǎn)物可經(jīng)微粒體環(huán)氧化物羥化酶或谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶進(jìn)一步代謝分解為無(wú)毒性物質(zhì)，當(dāng)遺傳缺陷導(dǎo)致相關(guān)酶缺失時(shí)，毒性代謝產(chǎn)物堆積引起，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、Stevens-Johnson綜合征、間質(zhì)性腎炎等。

　　最新研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)南方人群中約有26%攜帶HLA-A*24：02遺傳風(fēng)險(xiǎn)基因，易導(dǎo)致AHS引起的剝脫性皮炎。

　　各種機(jī)制引起的腎損傷終末期或腎功能衰竭患者服藥后可引起腎衰，可繼發(fā)腎性骨病、貧血、尿毒癥樣表現(xiàn)等。

　　二、各類AEDs相關(guān)腎功能損傷

　　1、丙戊酸（valproicacid，VPA）

　　VPA血漿蛋白結(jié)合率大于90%，經(jīng)CYP450代謝，為肝藥酶抑制劑，與其他藥物聯(lián)用時(shí)，使PB、CBZ等酶誘導(dǎo)劑血藥濃度升高，而自身濃度降低；使PHT濃度升高或降低，而自身濃度降低；與LTG聯(lián)用時(shí)，VPA可抑制其代謝、延長(zhǎng)半衰期、減少濃度波動(dòng)，使LGT小劑量達(dá)到較高血藥濃度，因此需要減少LTG用量并積極監(jiān)測(cè)血藥濃度避免不良反應(yīng)的發(fā)生。VPA代謝產(chǎn)物仍具有活性，腎臟排泄率<3%，血藥濃度改變對(duì)腎功能影響小。

　　VPA相關(guān)腎功能損傷報(bào)道不多，主要為腎小管間質(zhì)性腎炎、Fanconi綜合征、低鈉血癥等。最新研究發(fā)現(xiàn)，VPA可使腎臟線粒體功能失調(diào)，產(chǎn)生活性氧自由基等物質(zhì)，引起氧化應(yīng)激作用，破壞腎小管細(xì)胞結(jié)構(gòu)，造成組織炎癥、硬化、萎縮等，使腎小管重吸收功能障礙，導(dǎo)致低鉀血癥、低磷血癥、低鈣血癥、蛋白尿等Fanconi綜合征表現(xiàn)，可繼發(fā)腎性骨病。

　　臨床上常用的VPA制劑多為丙戊酸鈉，長(zhǎng)期服用可引起體內(nèi)血鈉濃度升高，繼發(fā)抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征（SIADH），水分在體內(nèi)潴留，引起相對(duì)性低鈉血癥。

　　2、苯妥英鈉（phenytoin，PHT）

　　PHT與血漿蛋白結(jié)合率大于90%，游離藥物具有生物活性，經(jīng)CYP450代謝，為肝藥酶誘導(dǎo)劑，同時(shí)也有自身誘導(dǎo)作用，經(jīng)腎臟排泄率<5%。PHT有效血藥濃度為10～20mg/L，中毒劑量為30mg/L，治療窗小，血藥濃度呈劑量依賴性，小劑量時(shí)代謝呈線性消除動(dòng)力學(xué)，大劑量、血藥濃度高時(shí)呈非線性消除動(dòng)力學(xué)，引起半衰期延長(zhǎng)，藥物容易蓄積中毒；腎功能損傷時(shí)藥物清除率降低，引起體內(nèi)血藥濃度升高。

　　PHT相關(guān)腎功能損傷主要為AHS相關(guān)間質(zhì)性腎炎，其他偶見(jiàn)報(bào)道腎結(jié)石、腎性尿崩癥等（具體機(jī)制尚不明確）。

　　3、苯巴比妥（phenobarbital，PB）

　　PB是1921年第一個(gè)用于抗癲癇治療的有機(jī)化合物，常被用于控制癲癇持續(xù)狀態(tài)、局灶性及全面性發(fā)作，并具有良好的鎮(zhèn)靜催眠效果。血漿蛋白結(jié)合率約為50%，經(jīng)CYP450代謝，為誘導(dǎo)劑，代謝產(chǎn)物約25%經(jīng)腎臟排泄。PB也可致AHS相關(guān)間質(zhì)性腎炎，對(duì)于慢性腎衰長(zhǎng)期服用PB的患者可因超敏反應(yīng)引起肥大細(xì)胞活化、分泌細(xì)胞毒素等進(jìn)一步導(dǎo)致貧血、骨代謝疾病等。

　　4、卡馬西平（carbamazepine，CBZ）

　　CBZ血漿蛋白結(jié)合率約為70%，經(jīng)CYP450代謝后生成的環(huán)氧化物仍具有活性，藥物間相互作用與PB、PHT相似，經(jīng)腎臟排泄率<1%。

　　CBZ可誘發(fā)AHS，引起間質(zhì)水腫、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥介質(zhì)釋放，引起上皮細(xì)胞和基膜免疫損傷，導(dǎo)致間質(zhì)性腎炎、肉芽腫性間質(zhì)性腎炎、急性腎衰等表現(xiàn)。其他腎毒性表現(xiàn)為低鈉血癥，被認(rèn)為與抗利尿激素異常分泌綜合征有關(guān)；另有研究指出，CBZ可以激活V2加壓素受體蛋白G復(fù)合物，增加水通道蛋白2的表達(dá)，促進(jìn)水分重吸收引起體液潴留，導(dǎo)致相對(duì)低鈉狀態(tài)。

　　5、拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）

　　LTG血漿蛋白結(jié)合率約55%，透析可除去20%的藥物，可用于LTG中毒解救，幾乎全部在肝臟代謝，無(wú)酶誘導(dǎo)作用，與PB、PTH、CBZ聯(lián)用時(shí)其濃度相應(yīng)降低或升高，因此與上述藥物聯(lián)用時(shí)需要監(jiān)測(cè)血藥濃度，避免發(fā)生皮疹、血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)。約10%的藥物從腎臟排泄。

　　LTG相關(guān)腎功能損傷相對(duì)少見(jiàn)，偶見(jiàn)報(bào)道AHS相關(guān)肉芽腫性間質(zhì)性腎炎、急性間質(zhì)性腎炎。

　　6、左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）

　　LEV血漿蛋白結(jié)合率低，約1/3藥物經(jīng)水解酶代謝，而不通過(guò)肝藥酶途徑，與其他AEDs相互作用不明顯，代謝產(chǎn)物無(wú)生理活性，藥物原型與代謝產(chǎn)物均經(jīng)腎臟排泄，排泄率約為66%。

　　LEV不含苯環(huán)結(jié)構(gòu)，腎功能損傷相關(guān)報(bào)道較少，主要為間質(zhì)性腎炎、肉芽腫性間質(zhì)性腎炎、急性腎小管壞死及急性腎衰，機(jī)制尚不明確；其他不良反應(yīng)如低鉀血癥、低鎂血癥等，被認(rèn)為可能與鉀離子跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。

　　7、托吡酯（topiramate，TPM）

　　TPM血漿蛋白結(jié)合率低，呈線性消除動(dòng)力學(xué)機(jī)制，經(jīng)肝臟代謝，代謝途徑取決于聯(lián)用藥物的肝藥酶作用，代謝產(chǎn)物無(wú)活性。當(dāng)TPM作為單藥使用時(shí)，多以原型經(jīng)腎臟清除，GFR下降時(shí)常需減量50%；當(dāng)TPM與PTH、PB、CBZ聯(lián)用時(shí)，在肝藥酶誘導(dǎo)下TPM有效血藥濃度降低，依賴腎臟清除的有效成分比例減少。

　　TPM可抑制碳酸酐酶，減少氫離子排泄，進(jìn)而引起電解質(zhì)代謝異常，引起腎小管（代謝）性酸中毒、低鉀血癥、高尿酸血癥；少數(shù)病人可發(fā)生間質(zhì)性腎炎、腎結(jié)石等，可能與尿液中抑制鈣鹽、磷酸鹽沉積的枸櫞酸分泌異常、尿液酸堿變化有關(guān)。

　　8、奧卡西平（oxcarbazepine，OXC）

　　OXC是CBZ的10-酮類衍化物，其適應(yīng)癥、藥物動(dòng)力學(xué)、耐受性等與CBZ有所不同。血漿蛋白結(jié)合率約為40%，并迅速經(jīng)肝臟降解為活性代謝產(chǎn)物，約50%經(jīng)腎臟排出，與CBZ相比，OXC對(duì)腎臟清除率依賴性高。

　　OXC相關(guān)腎功能損傷報(bào)道與CBZ相似，主要引起低鈉血癥，但癥狀更為輕微，間質(zhì)性腎炎報(bào)導(dǎo)少見(jiàn)。

　　9、加巴噴?。╣abapentin，GBP）與普瑞巴林（gregabalin，PGB）

　　GBP口服后經(jīng)小腸吸收，生物利用度與劑量成反比，血漿蛋白結(jié)合率低，體內(nèi)代謝程度低，多以原型形式完全經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，約80%經(jīng)腎臟排泄。GBP相關(guān)腎功能損傷包括劑量相關(guān)性尿毒癥類似表現(xiàn)、周圍型水腫（機(jī)制不明）等。

　　PGB是GABA的三位異丁基取代物，其作用機(jī)制、藥物動(dòng)力學(xué)、腎毒性與GBP相似。

　　AEDs相關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)及腎功能損傷表現(xiàn)歸納見(jiàn)下表，供參考。

　　三、總結(jié)

　　AEDs相關(guān)腎功能損傷主要和劑量、免疫相關(guān)，本文簡(jiǎn)述了AEDs相關(guān)腎功能損傷的主要機(jī)制與臨床表現(xiàn)。當(dāng)癲癇患者合并服用其他藥物時(shí)需要鑒別其他藥物引起的腎功能損傷可能、排除因藥物見(jiàn)相互作用引起的腎功能損傷。