癲癇是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。癲癇的治療目前仍以藥物為主，約30%患者為難治性癲癇。隨著對癲癇發(fā)生發(fā)展機制研究深入，以及傳統(tǒng)藥物升級，許多新型抗癲癇藥物（AEDs）或具有抗癲癇作用的藥物不斷面市。文中將按照不同的作用機制對新上市的抗癲癇藥物以及新發(fā)現(xiàn)的有抗癲癇作用的藥物靶點進行介紹。

　　新型AEDs的研發(fā)主要有兩個方面：①在傳統(tǒng)AEDs的基礎(chǔ)上研發(fā)出新一代藥物，包括布瓦西坦、醋酸艾司利卡西平等，部分藥物已在國外批準(zhǔn)上市。②隨著對癲癇發(fā)生發(fā)展機制的深入研究，針對許多新的作用靶點，如5-HT受體，MT受體，P糖蛋白，TRPV1等研發(fā)具有抗癲癇作用的藥物。除了上述新藥外，“舊藥新用”也可能為癲癇的治療開辟新途徑，如依維莫司、維拉帕米、褪黑素等。

　　傳統(tǒng)治療靶點藥物

　　電壓門控Na+通道

　　1.醋酸艾司利卡西平：是一種新型的苯二氮?類藥物，2009年由歐洲藥物局（EMA）批準(zhǔn)上市，2013年由美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)于美國上市，用于18歲以上成年人部分性癲癇的輔助治療。醋酸艾司利卡西平主要不良反應(yīng)為頭昏、頭痛、嗜睡、惡心。

　　2.盧非酰胺：為三唑類衍生物，具體作用機制尚不明確，研究認(rèn)為與延長Na+通道的失活時間有關(guān)。盧非酰胺于2007年在歐洲上市，基于一項III期臨床試驗于2008年在美國上市，目前主要用于1歲以上患兒Lennox-Gastant綜合征，尤其是強直或失張力發(fā)作的治療。

　　盧非酰胺引起的不良反應(yīng)與其他AEDs類似，但需注意的是盧非酰胺可引起心電圖Q-T間期縮短。最新的一項III期臨床試驗表明，降低盧非酰胺首次劑量及緩慢加量可有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率，不影響療效。

　　3.拉考酰胺：用于成人部分性癲癇（伴或不伴繼發(fā)性全身發(fā)作）的輔助治療，于2008年由美國FDA和歐洲EMA批準(zhǔn)上市，可通過口服或靜脈注射給藥。拉考酰胺有可能成為首個可干預(yù)癲癇發(fā)生和進展的藥物。目前，正在嘗試將拉考酰胺用于原發(fā)性全面強直陣攣以及兒童部分性癲癇的治療。

　　4.YKP3089：是由韓國SK生命科學(xué)公司研發(fā)的一種Na+通道阻滯劑，其抗癲癇作用可能與增加突觸前膜γ氨基丁酸釋放有關(guān)。動物實驗證實YKP3089具有廣譜抗癲癇作用。在一項隨機雙盲安慰劑對照II期臨床試驗中（221例），YKP3089被用于耐藥性部分性發(fā)作的輔助治療，試驗組平均發(fā)作減少56%，安慰劑組平均發(fā)作減少22%。

　　常見的不良反應(yīng)有嗜睡、頭昏、疲勞、頭痛、眼震，其他神經(jīng)和胃腸道不良反應(yīng)有平衡障礙、震顫、便秘、腹瀉與嘔吐。

　　GABA受體

　　1.司替戊醇：于2000年和2012年分別在歐洲和加拿大上市，是一種主要用于Dravet綜合征（嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇）添加治療的孤兒藥，通常在丙戊酸和氯巴占不能控制病情時加用。司替戊醇的主要不良反應(yīng)有嗜睡、食欲不振、體重改變。

　　2.加奈索酮：是內(nèi)生孕酮代謝物四氫孕酮的甲基化合成類似物，屬于神經(jīng)甾體。加奈索酮通過上調(diào)GABA受體活性發(fā)揮抗癇作用。此外，加奈索酮有抗焦慮，治療乙醇戒斷等作用。主要的不良反應(yīng)包括頭暈、頭痛、嗜睡、胃腸反應(yīng)以及不適感。該藥尚未上市，有待進一步大規(guī)模研究。

　　3.四氫孕酮：同樣為孕酮的代謝產(chǎn)物，四氫孕酮的抗癲癇機制與加奈索酮相似，可上調(diào)GABA受體活性，同時有抗焦慮、鎮(zhèn)靜作用。目前，四氫孕酮治療難治性部分性癲癇以及在女性和兒童的部分性難治性癲癇、創(chuàng)傷后癲癇、嬰兒痙攣患者中的臨床試驗均已開展，結(jié)果尚未報道。

　　AMPA受體

　　1.吡侖帕奈：是首個已上市的單一作用于a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）的AED?；谝幌盗嗅槍?2歲及以上的部分性癲癇發(fā)作和原發(fā)性全面強直-陣攣發(fā)作患者的III期臨床試驗，美國FDA批準(zhǔn)吡侖帕奈用于12歲及以上癲癇患者的部分性癲癇發(fā)作（有或無繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作）和原發(fā)性全面強直-陣攣發(fā)作的輔助治療。

　　吡侖帕奈的不良反應(yīng)與其他AEDs類似，對認(rèn)知功能無影響，其常見的不良反應(yīng)有頭昏和嗜睡，在藥物調(diào)整期和大劑量應(yīng)用時需密切關(guān)注精神行為是否受影響。

　　2.BGG492：是一種競爭性AMPAR和Kainate受體拮抗劑。目前，已上市的AMPAR拮抗劑有吡侖帕奈和他侖帕奈，不同的是它們均為非競爭性AMPAR拮抗劑。目前多中心單盲安慰劑對照的II期概念驗證性臨床試驗（13例）結(jié)果表明，在13例全面性發(fā)作癲癇患者中，7例患者的光敏感反應(yīng)被完全消除，所有患者標(biāo)準(zhǔn)光敏感反應(yīng)均減少并表現(xiàn)出劑量依賴性。

　　突觸囊泡蛋白2A

　　1.布瓦西坦：是在左乙拉西坦基礎(chǔ)上，通過優(yōu)化藥效研發(fā)出的新一代AEDs。與左乙拉西坦作用類似，布瓦西坦主要通過作用于突觸囊泡蛋白2A發(fā)揮抗癲癇作用。布瓦西坦較左乙拉西坦的親和力提高約20倍。2016年于美國上市，主要用于部分性癲癇發(fā)作的輔助治療。

　　布瓦西坦的耐受性良好，在局灶性癲癇的輔助治療上有應(yīng)用前景，但目前缺乏與傳統(tǒng)AEDs的兩兩對比研究，且長期應(yīng)用布瓦西坦是否會有其他的不良反應(yīng)仍需觀察。

　　具有抗癲癇作用新治療靶點的藥物

　　雷帕霉素（mTor）受體

　　1.依維莫司：依維莫司的代謝產(chǎn)物西羅莫司是一種mTor受體阻斷劑，目前廣泛用于治療真菌感染、癌癥以及移植引起的免疫排斥反應(yīng)。依維莫司可對結(jié)節(jié)性硬化癥從病因上進行治療。同時，依維莫司可抑制神經(jīng)元凋亡，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生與苔蘚纖維出芽等病理改變。

　　研究發(fā)現(xiàn)依維莫司在治療結(jié)節(jié)性硬化癥合并癲癇以及巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤患者時，不僅可以有效控制癲癇，同時在治療6個月后可使平均瘤體體積減少33%。在一項伴結(jié)節(jié)性硬化的難治性癲癇患者中進行的II期臨床試驗中（20例），服藥48個月后的14例患者中13例（92.8%）癲癇發(fā)作降低50%以上。最常見的不良反應(yīng)為感染（上呼吸道感染、胃腸炎、蜂窩織炎）和消化道癥狀（黏膜炎、口腔炎）。

　　瞬時感受器電位香草酸受體1

　　1.大麻二酚：屬于大麻類藥品，與其他大麻類藥品不同，大麻二酚對大麻素受體1和大麻素受體2的親和力并不高，其抗驚厥作用可能通過瞬時感受器電位香草酸受體1、電壓門控K+通道、Na+通道以及GRP55介導(dǎo)。

　　大麻二酚的抗驚厥作用在各種動物模型上均得到證實目前，大麻二酚已經(jīng)獲得FDA在治療Dravet綜合征、遺傳性結(jié)節(jié)性硬化癥、結(jié)節(jié)性硬化癥中的孤兒藥認(rèn)定。使用大麻二酚的患者10%以上出現(xiàn)不良反應(yīng)，依次為嗜睡、腹瀉、抽搐、疲勞及嘔吐。

　　2.次大麻二酚：與大麻二酚相似，次大麻二酚對大麻素受體1和大麻素受體2的親和力較低，其抗驚厥作用可能通過TRPV1介導(dǎo)。一項II期臨床試驗（NCT02369471）目前已經(jīng)完成，其結(jié)果尚未公開報道。

　　視黑素受體

　　1.VLB-01（Beprodon）：是植黑素受體3的激動劑，具有抗癲癇和神經(jīng)保護的作用。VLB-01的安全性和有效性已在兩項隨機雙盲安慰劑對照II期臨床試驗（60例，224例）中得到證實，癲癇發(fā)作減少≥50%比率在實驗組和安慰劑組分別為57.8%和20.7%，主要不良反應(yīng)為頭痛和惡心。

　　2.褪黑素：是一種松果體產(chǎn)生的激素，在調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期中發(fā)揮重要作用。目前不少小樣本臨床研究顯示褪黑素具有抗癲癇的作用，但也有研究發(fā)現(xiàn)褪黑素在癲癇中起相反作用。褪黑素治療癲癇是否有效尚無結(jié)論，目前仍缺乏大樣本研究。

　　半胱氨酸蛋白酶-l（caspase-1）

　　1.VX-765：是VRT-043190的前體藥物，可選擇性可逆性地抑制caspase-1。Caspase-1是IL-1β轉(zhuǎn)移酶，癲癇發(fā)生過程中IL-lβ升高使神經(jīng)元興奮閾值降低，VX-765可能主要通過間接抑制IL-1β水平發(fā)揮抗癲癇作用。目前VX-765已進入II期臨床研究（48例），在6周基線期后，VX-765對癲癇發(fā)作減少≥50%比率較安慰劑對照組高10.5%。

　　除上述藥物外，尚有小型研究探索用于癲癇治療的其他藥物及相關(guān)機制的總結(jié)，見表2。綜上所述，癲癇的發(fā)生發(fā)展涉及受體、離子通道、膠質(zhì)細(xì)胞、血腦屏障及炎癥反應(yīng)等多個通路。新型AEDs可能作用機制示意圖（傳統(tǒng)靶點）見圖1。進一步探索不同類型癲癇的病因和發(fā)病機制，研究癲癇患者的針對特定病理機制的個體化治療，以及對因、預(yù)防等阻止疾病進展的治療方案，具有重要的臨床意義。