睡眠對(duì)癲癇的影響是顯著的，二者相互作用，密切相關(guān)，有越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)可塑性和記憶的鞏固需要睡眠。然而癲癇患者往往合并睡眠障礙，其睡眠問題非常普遍。據(jù)報(bào)道，癲癇患者的失眠發(fā)生率為52％，嗜睡高達(dá)70％。醫(yī)學(xué)上難治性癲癇患者中1/3有阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)。本文就癲癇發(fā)作、發(fā)作間期腦電活動(dòng)與睡眠周期的關(guān)系、睡眠期癇樣放電的病理生理機(jī)制：睡眠障礙及睡眠結(jié)構(gòu)的改變，癲癇的治療以及對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響等方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

　　一、癲癇發(fā)作與睡眠周期的關(guān)系

　　睡眠和癲癇的早期研究主要集中在癲癇發(fā)作時(shí)間和睡眠的關(guān)系方面，有研究發(fā)現(xiàn)幾乎三分之二的發(fā)作發(fā)生在夜間即20點(diǎn)至次晨8點(diǎn)之間，大約20％的發(fā)作發(fā)生在睡眠中，41％發(fā)生在清醒期，其余的睡眠或者清醒期均有發(fā)生。額葉癲癇患者發(fā)作時(shí)通常從睡夢中醒來，幾乎完全是在非快速眼動(dòng)(NREM)睡眠期發(fā)作。超過1/3的部分性發(fā)作起源于睡眠期，最常出現(xiàn)在NREM睡眠的N1或N2期，其中顳葉癲癇的夜間復(fù)雜部分性發(fā)作比白天復(fù)雜部分性發(fā)作更容易擴(kuò)散并繼發(fā)泛化。睡眠易激活癲癇樣發(fā)作，慢波睡眠中電持續(xù)狀態(tài)的癲癇性腦病(CSWS)是一種典型的在睡眠中發(fā)作的癲癇綜合征。其他的睡眠誘發(fā)癲癇樣活動(dòng)包括良性兒童局灶性癲癇伴中央顳區(qū)棘波、Lennox-Gastaut綜合征，以及額葉癲癇(輔助感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)域SSMA或者常染色體顯性夜發(fā)性額葉癲癇)。在BECTS患者中其睡眠期并沒有顯著影響，然而循環(huán)交替模式(CAP)研究表明，睡眠不穩(wěn)定性增加，主要出現(xiàn)在NREM睡眠期，這很有可能與中央顳區(qū)棘波的生理同步化放電機(jī)制相關(guān)。因此癲癇發(fā)作與睡眠覺醒周期有一定的關(guān)系，有的多在白天發(fā)作，有的多在夜間睡眠中發(fā)作。與睡眠相關(guān)的顳葉癲癇發(fā)作十分頻繁，在癲癇中心腦電圖室監(jiān)測到的顳葉癲癇患者約占1/3。這些患者中大約70％的難治性顳葉癲癇的可能會(huì)有從睡眠中覺醒的先兆，然后發(fā)展為復(fù)雜部分性發(fā)作包括記憶缺失和自動(dòng)癥，大多數(shù)會(huì)繼發(fā)泛化為全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作。夜間出現(xiàn)局灶性發(fā)作發(fā)展為難治性癲癇的可能性較大，且繼發(fā)泛化為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作者往往預(yù)后不佳，有研究發(fā)現(xiàn)全面性癲癇發(fā)作之后心率和呼吸明顯下降，如果他們的下降水平本身已經(jīng)很低了，并且還在進(jìn)一步下降的話，那么這可能會(huì)導(dǎo)致患者在1min或更久的時(shí)間內(nèi)沒有呼吸或脈搏，導(dǎo)致癲癇性猝死。

　　二、睡眠期癇樣放電的病理生理機(jī)制

　　人體的生物節(jié)律存在著睡眠和覺醒的周期性規(guī)律，人類的腦活動(dòng)分為3種狀態(tài)，即清醒狀態(tài)、NREM睡眠、快速眼動(dòng)(REM)睡眠，其中NREM睡眠可進(jìn)一步分為N1～N4期，N1和N2期為淺睡眠期，N3和N4期合稱為慢波睡眠(SWS)期。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)在睡眠與覺醒的發(fā)生機(jī)制中起重要作用，腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)在睡眠中對(duì)大腦皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)的激活作用減弱，使異常腦電活動(dòng)易被活化。有研究認(rèn)為睡眠時(shí)腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)的功能降低，大腦皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)由于得不到足夠的興奮性沖動(dòng)，而處于抑制狀態(tài)，腦電波趨于慢化和同步化，致使某些神經(jīng)元的異常電活動(dòng)容易出現(xiàn)并擴(kuò)散，表現(xiàn)為發(fā)作間期癇樣放電(IED)。而在REM期丘腦皮層的同步化機(jī)制被抑制，導(dǎo)致癇樣放電傳播的抑制和骨骼肌的弛緩，在人類和哺乳動(dòng)物的睡眠中存在γ一氨基丁酸，其對(duì)癲癇發(fā)作有抑制作用，因此癲癇樣發(fā)作在REM睡眠期出現(xiàn)幾率較低，且變得更為局限，REM期的IED較NREM期更加具有定位價(jià)值。但這并不說明在REM睡眠期無異常腦電發(fā)作。皮層的同步化并不是NREM期影響腦電圖的唯一機(jī)制，丘腦對(duì)皮層神經(jīng)元過度活動(dòng)的應(yīng)答反應(yīng)也影響了睡眠紡錘波對(duì)癇樣放電的抑制。丘腦網(wǎng)狀核、丘腦皮質(zhì)傳遞和皮質(zhì)神經(jīng)元共同參與了睡眠紡錘波和δ波的發(fā)生機(jī)制。在N1、N2期，腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的傳人減少使得細(xì)胞膜表面電位在睡眠紡錘波的頻率范圍內(nèi)波動(dòng)，在N3、N4期時(shí)，隨著丘腦皮層細(xì)胞的超極化，睡眠紡錘波活動(dòng)逐漸被δ波范圍內(nèi)的慢波所取代。當(dāng)皮層神經(jīng)元過度興奮時(shí)，通過GABA受體的介導(dǎo)作用，使得睡眠紡錘波和類似于睡眠紡錘的丘腦皮質(zhì)應(yīng)答轉(zhuǎn)變?yōu)殡p側(cè)同步化棘波發(fā)放。

　　三、睡眠和IED的關(guān)系

　　睡眠不僅會(huì)使癇樣放電增加，而且還影響其形態(tài)學(xué)分布。一般來說，IED和癲癇發(fā)作容易出現(xiàn)在NREM期，顳葉癲癇中的IED主要出現(xiàn)在慢波睡眠期。在失神發(fā)作中睡眠可激活約81％～90％的癇樣放電，在NREM睡眠期中表現(xiàn)為持續(xù)3Hz棘波放電，棘波和多棘波放電可孤立出現(xiàn)。用深部電極單神經(jīng)元記錄顯示在致癇灶側(cè)慢波睡眠和REM睡眠狀態(tài)下，放電比率和超同步化的暴發(fā)放電增加，非致癇灶的腦電和在清醒狀態(tài)沒有明顯區(qū)別。有研究發(fā)現(xiàn)在清醒期腦電為雙側(cè)棘慢波發(fā)放的部分性患者，在REM期的棘波灶為一側(cè)性，IED在REM期會(huì)相對(duì)受限制，REM期的IED對(duì)致癇灶的定位價(jià)值比NREM期更有意義。IED和癲癇發(fā)作的高峰分布在睡眠的不同時(shí)期。IED普遍出現(xiàn)在SWS階段中，而臨床發(fā)作頻繁出現(xiàn)在NREM睡眠的淺睡眠期。夜間睡眠的中斷可能會(huì)對(duì)IED和癲癇發(fā)作產(chǎn)生影響，首先會(huì)使控制癲癇發(fā)作變得困難，發(fā)作的頻率和程度也會(huì)加重，而睡眠剝奪則會(huì)誘發(fā)IED。

　　四、癲癇合并睡眠障礙

　　癲癇患者往往合并睡眠障礙，研究發(fā)現(xiàn)患者白天過度嗜睡(EDS)的原因可能包括夜間發(fā)作、抗癲癇藥物的鎮(zhèn)靜作用、睡眠質(zhì)量差或合并原發(fā)性睡眠障礙，存在白天嗜睡的顳葉癲癇患者應(yīng)該評(píng)估是否合并有原發(fā)性睡眠障礙，后者可能會(huì)加重患者癲癇發(fā)作。難治性癲癇患者白天嗜睡的癥狀很常見，經(jīng)常被錯(cuò)誤地歸因于抗癲癇藥物的副作用，而潛在的原發(fā)性睡眠障礙才是真正的主因。睡眠呼吸障礙可能會(huì)加劇多達(dá)1/3的藥物難治性癲癇患者發(fā)作負(fù)擔(dān)，對(duì)于年齡較大的難治性癲癇患者，可能是一個(gè)非常重要的、可治愈的問題。OSA是最常見的睡眠呼吸紊亂的原因。一些回顧性和前瞻性研究已經(jīng)證明鼻腔持續(xù)氣道正壓通氣治療(CPAP)可使難治性癲癇合并OSA患者發(fā)作頻率減少。最近的一項(xiàng)研究表明，合并OSA的難治性癲癇患者經(jīng)鼻腔給予CPAP治療，相當(dāng)于增加一種輔助抗癲癇藥物對(duì)治療效果的影響，約50％～60％的癲癇患者親身體驗(yàn)后臨床發(fā)作減少一半甚至更多。

　　五、癲癇患者睡眠結(jié)構(gòu)的改變

　　通過多項(xiàng)睡眠描記術(shù)(PSG)對(duì)癲癇患者的睡眠結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，凡有睡眠依賴性的癇樣放電或癲癇發(fā)作者，一般都伴有類似的睡眠異常，如入睡潛伏期延長，入睡后覺醒次數(shù)增多，睡眠片斷及睡眠效率降低，K一復(fù)合波和睡眠紡錘波減弱或異常，REM睡眠減少或不完整，睡眠階段轉(zhuǎn)換頻繁，淺睡期(NREM1～2期)所占時(shí)間比例明顯延長，深睡期(NREM3～4期)所占時(shí)間比例和REM期所占時(shí)間比例均明顯縮短，睡眠紡錘波密度減少。頻繁發(fā)作或難治性癲癇常有明顯的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。有研究發(fā)現(xiàn)在局灶性癲癇和繼發(fā)泛化的全面性癲癇患者中，和發(fā)作間期的基線水平相比，睡眠紡錘波的數(shù)量和功率譜在癲癇發(fā)作之前顯著降低，這種先于癲癇發(fā)作的現(xiàn)象，對(duì)癲癇發(fā)作的產(chǎn)生和終止都有影響。有研究認(rèn)為睡眠紡錘波的減少預(yù)示著將有癲癇發(fā)作，因?yàn)樵谟^察到腦電發(fā)作以前，大腦復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)影響睡眠紡錘波的形成。睡眠紡錘波在額一中央?yún)^(qū)活動(dòng)最頻繁，最密集，起源于外側(cè)顳葉的癲癇患者在發(fā)作時(shí)睡眠紡錘波顯著下降。在腦電圖視頻監(jiān)測期間，睡眠紡錘波的顯著減少也許可以為即將來臨的繼發(fā)泛化為全身性發(fā)作作為一個(gè)警報(bào)信號(hào)。而且，對(duì)稱的睡眠紡錘波被認(rèn)為是保持睡眠的穩(wěn)定性和抑制IED的重要因素。癲癇抽搐的情況下，對(duì)稱的睡眠紡錘波變得越來越少，不對(duì)稱的睡眠紡錘波逐漸出現(xiàn)，紡錘波減少側(cè)往往提示可能是致癇灶所在側(cè)。睡眠依賴性癲癇常為部分性癲癇，大多來源于額葉或顳葉。Arielle等分別對(duì)額葉和顳葉癲癇病人進(jìn)行長達(dá)5d的睡眠監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)額葉癲癇患者睡眠中的發(fā)作次數(shù)要多于顳葉癲癇患者，但額葉癲癇患者的睡眠結(jié)構(gòu)與正常對(duì)照組比較差異無顯著意義，而顳葉癲癇患者的睡眠結(jié)構(gòu)與正常人比較有明顯差異，顯示睡眠結(jié)構(gòu)被破壞，由此導(dǎo)致患者次日易產(chǎn)生困倦，影響患者白天的活動(dòng)，并易誘發(fā)癲癇發(fā)作。

　　六、AED及非藥物治療對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響

　　研究表明AED通過穩(wěn)定睡眠有助于控制發(fā)作。許多癲癇治療對(duì)睡眠有額外的獨(dú)立影響作用。所有傳統(tǒng)的和新型的AED對(duì)睡眠生理均有重要影響。傳統(tǒng)的AED包括卡馬西平、丙戊酸鈉、苯巴比妥和苯妥英鈉等；新型AED包括奧卡西平、左乙拉西坦、托吡酯和拉莫三嗪等。大多數(shù)傳統(tǒng)的AED減少快速眼動(dòng)睡眠和慢波睡眠，縮短睡眠潛伏期，增加N1、N2睡眠的百分比。目前常見的AED對(duì)睡眠周期的影響如下：卡馬西平研究使用劑量范圍從400～700mg/d，在基礎(chǔ)用量和急性單藥治療后的睡眠結(jié)果之間進(jìn)行了比較，主要表現(xiàn)為睡眠潛伏期、覺醒減少，睡眠效率和慢波睡眠增多。加巴噴丁研究顯示在600～900mg劑量時(shí)可增加慢波睡眠。其他研究報(bào)道中，加巴噴丁增加癲癇患者的REM睡眠以及減少覺醒和N1期睡眠。苯巴比妥可減少REM睡眠，縮短入睡潛伏期，減少覺醒次數(shù)，還可增加NREM睡眠，特別是N2期睡眠，增加睡眠紡錘波。丙戊酸鈉常規(guī)用量對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)無影響，在一項(xiàng)癲癇兒童的研究中，丙戊酸鈉停藥后，患兒白天困倦感減少。在難治性癲癇患者中，拉莫三嗪增加REM睡眠和減少慢波睡眠。拉莫三嗪被添加到現(xiàn)有的AED方案輔助治療時(shí)，可顯著地改善癲癇患者的發(fā)作頻率。左乙拉西坦給予1200mg／d的劑量，可增加總睡眠時(shí)間(TST)、睡眠效率(SE)和N2期睡眠，減少REM睡眠。另一項(xiàng)研究中，給予癲癇患者左乙拉西坦1000mg／d，可使其覺醒次數(shù)減少和睡眠頻率增加。托吡酯對(duì)于新發(fā)作的局灶性癲癇患者，給予200mg／d劑量，其對(duì)夜間睡眠結(jié)構(gòu)沒有影響，不會(huì)引起白天嗜睡，若給予1000mg單次劑量后，N2期睡眠增加和N4期睡眠減少。非抗癲癇藥物治療如癲癇外科手術(shù)，迷走神經(jīng)刺激術(shù)和生酮飲食同樣對(duì)睡眠有一定影響，都是作為一個(gè)現(xiàn)有治療基礎(chǔ)上的輔助治療，在大多數(shù)的受試者身上可顯著減少發(fā)作頻率。關(guān)于癲癇手術(shù)對(duì)癲癇患者睡眠結(jié)構(gòu)的影響的研究中，其中一項(xiàng)沒有發(fā)現(xiàn)手術(shù)前后睡眠結(jié)構(gòu)顯著變化，而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)前后，TST增加和睡眠中覺醒次數(shù)減少。持續(xù)頻繁發(fā)作的受試者睡眠結(jié)構(gòu)無明顯變化。關(guān)于迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS)對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響，研究發(fā)現(xiàn)，給予VNS，患者的睡眠時(shí)間延長，白天的困倦情況得到改善。在另一項(xiàng)研究中，給予受試者的刺激強(qiáng)度低于1.75mA，其睡眠效率有一定改善，SWS增加以及N1減少；只有一個(gè)受試者給予較高的強(qiáng)度刺激，使其睡眠效率惡化。在9個(gè)月后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，這項(xiàng)研究中的受試者夜間睡眠效率明顯下降。

　　綜上所述，與正常人相比，癲癇患者的睡眠結(jié)構(gòu)、睡眠參數(shù)、睡眠生理成分都有明顯的改變。對(duì)癲癇的治療不應(yīng)僅僅局限在控制發(fā)作上，而應(yīng)該盡可能改善癲癇患者的生活品質(zhì)。癲癇患者有明顯的睡眠紊亂，睡眠質(zhì)量明顯下降，這不僅影響了患者的日常生活，同時(shí)也不利于疾病的治療，因此一些新型的既有抗癲癇作用又有調(diào)節(jié)睡眠作用的藥物的研制是我們面臨的一個(gè)重要課題，具有很大的發(fā)展前景。