癲癇性腦病(EE)是由癲癇性異常引起的進行性腦功能障礙。現(xiàn)對EE概念的認識過程及分類進行介紹，并對各類EE的臨床、病因學、腦電特征、長期預后及治療進展進行綜述。

　　1、對EE概念的認識

　　腦病的術語一直以來被應用于醫(yī)學的許多領域，其涵蓋了整個大腦的許多問題。腦病不指單個的疾病，而是一組全面腦功能障礙的綜合征，可由多種不同疾病引起。腦病的標志是存在精神狀態(tài)的改變，同時可伴隨多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。癲癇發(fā)作可以是腦病的癥狀，抗癲癇藥可能成為中毒性腦病的病因。而EE則必須是癲癇性活動本身導致精神和神經(jīng)功能的下降。

　　2001年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)定義EE為癲癇性異常本身引起的進行性腦功能障礙。2006年Engel定義EE為“證據(jù)提示或支持在綜合征的演變過程中(不是一個基礎代謝、退行性或腦炎的過程)，涉及癲癇相關性神經(jīng)發(fā)育或神經(jīng)退行性過程”，從而在EE的致病譜中排除了進行性的特異性病因。Engel同時還強調(diào)“區(qū)分是由于癲癇的病因、藥物治療還是癲癇本身所致的缺陷非常重要，但這很難做到，因此，很多EE仍為理論上的”。2010年ILAE工作組的報告指出“EE的概念在逐漸被接受和采用，EE體現(xiàn)了癲癇性活動本身導致了嚴重的認知和行為損傷、超出了基礎病理學(如皮質畸形)單獨所致的預期損傷，并隨著時間的推移而加重。這些損傷可以是全面性的或更多為選擇性的。雖然某些綜合征常被稱為EE，但癲癇發(fā)作和癲癇的腦病效應可以發(fā)生在任何形式的癲癇。

　　2、EE的分類、電-臨床特征及病因學研究進展

　　目前ILAE對EE進行了分類，并命名了8種癲癇綜合征屬于EE，分別為起病于新生兒早期的早期肌陣攣腦病(EME)和大田原綜合征(OS)，起病于嬰兒期的West綜合征和Dravet綜合征，起病于嬰兒和兒童早期的菲進展性腦病中的肌陣攣持續(xù)狀態(tài)，起病于兒童與青少年時期的Lennox-Gastaut綜合征(LGS)、Landau-Kleffner綜合征(LKS)和癲癇伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波(CSWS)，見表1。隨著研究的深入，嬰兒游走性局灶性癲癇和伴多個獨立棘波灶的嚴重癲癇也被推薦歸納入EE的范疇。對上述10種中的前9種EE具體分述如下。

　　2.1EME由Aicardi和Gotieres在1978年首次報道。

　　2.1.1臨床特征出生3個月內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，通常為新生兒期，也可早到出生數(shù)小時。特征性癲癇發(fā)作形式為游走性、局灶性肌陣攣，可表現(xiàn)為顏面部、四肢、手指、眼瞼的局部肌陣攣，發(fā)作頻繁，有時呈持續(xù)狀態(tài)，清醒期和睡眠期均可發(fā)生。少數(shù)為全面性肌陣攣，表現(xiàn)為快速前傾、點頭或屈膝等。超過80％的病例除肌陣攣發(fā)作外，還可出現(xiàn)凝視或自主神經(jīng)功能障礙為表現(xiàn)的局灶性發(fā)作。出生3-4個月，發(fā)作類型可演變?yōu)榘d癇性痙攣。

　　2.1.2病因學代謝性和遺傳學病因較結構性異常更為常見，其中非酮癥高甘氨酸血癥多見，其他如吡哆醇依賴癥或磷酸吡哆醛依賴癥、有機酸尿癥和氨基酸病也應考慮，但超過50％的患者病因仍未明。

　　2.1.3腦電圖(EEG)表現(xiàn)發(fā)作間期EEG為特征性暴發(fā)抑制圖形，睡眠期更顯著，而OS的暴發(fā)抑制圖形在清醒和睡眠狀態(tài)持續(xù)存在。出生3-5個月，EEG演變?yōu)椴坏湫透叨仁苫虬楸尘盎顒訙p慢的多灶性癲癇樣放電，高度失律圖形可持續(xù)數(shù)月最終又恢復暴發(fā)抑制圖形。發(fā)作期EEG常與游走性肌陣攣無對應關系，局灶性發(fā)作或癲癇性痙攣時的EEG與其他非綜合征病例相似。

　　2.1.4長期預后長期預后差，約50％出生第1年死亡，存活者存在嚴重智力運動發(fā)育障礙。

　　2.2OS由Ohtahara在1976年首次報道。

　　2.2.1臨床特征常于出生3個月內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，出生10d左右最為常見，也可早至出生數(shù)小時，主要發(fā)作形式為強直痙攣，清醒和睡眠狀態(tài)下均可出現(xiàn)，孤立或成串發(fā)生，隨病情進展，可出現(xiàn)各種不同發(fā)作類型。

　　2.2.2病因學病因眾多，其中大腦結構性異常最為常見，包括半側巨腦綜合征、胼胝體發(fā)育不良等，非酮癥高甘氨酸血癥、吡哆醇依賴癥、細胞色素C氧化酶缺乏等代謝異常也可導致本病。13％-38％的患者存在STXBP1基因突變，此類患兒在嬰兒期常發(fā)展為陣發(fā)性運動障礙。少數(shù)患者發(fā)現(xiàn)由ARX、CDKL5、SLC25A22基因突變導致發(fā)病。

　　2.2.3EEG表現(xiàn)發(fā)作間期EEG特征為清醒和睡眠狀態(tài)持續(xù)存在暴發(fā)抑制圖形。隨病程演變，暴發(fā)抑制圖形演變?yōu)楦叨仁伞⒍嘣钚援惓；虮尘坝懈纳频闹芷跇訄D形。一側結構性異常者可出現(xiàn)局灶性慢波、發(fā)作間期局灶性棘波、一側高波幅暴發(fā)等。1歲后EEG表現(xiàn)為彌漫性背景變慢及廣泛性或局灶性快波活動暴發(fā)。與其他病因相比，存在STXBP1突變患兒的EEG暴發(fā)抑制持續(xù)時間更長。發(fā)作期EEG：強直痙攣與暴發(fā)抑制的暴發(fā)段對應，局灶性發(fā)作對應局灶節(jié)律性活動，發(fā)作起始可涉及任何腦區(qū)，沒有特異性的定位。

　　2.2.4長期預后預后通常很差，部分患兒死于嬰兒期，無論癲癇是否控制，存活者均有不同程度的智力運動功能受損。Yamatogi和Ohtahara在一組早期診斷為OS的患兒中發(fā)現(xiàn)，約75％的患兒隨著年齡增長轉變?yōu)閶雰函d攣，隨后約12％的患兒轉變?yōu)長GS，EEG也發(fā)生相應的轉變，由暴發(fā)抑制轉變?yōu)楦叨仁?，再轉變?yōu)槁募ā?/p>

　　2.3嬰兒痙攣由West首次報道，是第1個被報道的EE。

　　2.3.1臨床特征3-8個月時起病，臨床表現(xiàn)為兩臂前舉、頭和軀干向前屈曲(屈曲型)，少數(shù)病例向背側呈伸展位(伸展型)及混合型，有時發(fā)作僅表現(xiàn)為一些細微的動作如眼偏斜或上視、擠眼、眼球轉動、打哈欠、面部怪相等。大多為叢集性成串發(fā)作，多于剛睡醒或入睡時發(fā)生，也可出現(xiàn)在睡眠中。除癲癇性痙攣外，還可有其他形式的癲癇發(fā)作，特別是局灶性發(fā)作在本病并不少見，可出現(xiàn)在癲癇性痙攣起病前、同時或發(fā)作完全停止之后，2種發(fā)作還常見以不同的先后順序出現(xiàn)在一次發(fā)作性事件中。

　　2.3.2病因學病因多樣，包括結構性、代謝性和遺傳性病因。表現(xiàn)為頭向一側偏轉、不對稱上肢屈曲或伸展的不對稱痙攣常提示為一側結構性異常。先天性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異?；蚪Y節(jié)性硬化癥(tuberoussclerosiscomplex，TSC)患者占一半以上，15％的患者源于包括21三體綜合征和18三體綜合征在內(nèi)的染色體異常。近年來逐漸認識到有10種基因突變可以導致嬰兒痙攣，包括STXBP1、CDKL5、ARX、MeCP2、PNK、MAGl2、FOXG1、GRIN2A、GRIN1和SPTNA1基因。

　　2.3.3EEG表現(xiàn)發(fā)作間期EEG的背景活動多為高度失律，典型特征為在彌漫性不規(guī)則中-高波幅混合慢波上，夾雜大量雜亂多灶性棘波、尖波，左右不對稱、不同步，完全失去正常的腦電節(jié)律，可在清醒和睡眠期持續(xù)存在，但在睡眠期更明顯。典型高度失律多見于病程早期與嬰兒期，1歲以后隨年齡增長，異常程度減輕，高度失律在清醒期逐漸減少，但睡眠期依然存在，可出現(xiàn)節(jié)律性棘慢波發(fā)放，提示臨床和EEG逐漸向LGS轉型。發(fā)作期EEG：癲癇性痙攣發(fā)作期EEG至少有11種圖形，最常見為高波幅額區(qū)為著的廣泛性一過性慢波、隨后伴低波幅快活動及彌漫性電壓衰減。其他圖形按出現(xiàn)率由高到低依次有廣泛性尖慢波、廣泛性尖慢波伴隨電壓衰減、僅為電壓衰減、廣泛一過性慢波、電壓衰減復合快波活動、廣泛性慢波伴隨電壓衰減和復合快波活動、電壓衰減伴節(jié)律性慢波、僅為快波活動、棘慢波伴隨電壓衰減和復合快波活動、電壓衰減和復合快波活動伴隨節(jié)律性慢波等。

　　2.3.4長期預后長期預后取決于病因，特發(fā)性者預后較癥狀性者為佳。約90％的患者有智力落后，50％-60％患者以后出現(xiàn)其他形式的癲癇發(fā)作，并可轉為LGS。

　　2.4Dravet綜合征由Dravet在1978年首次報道。

　　2.4.1臨床特征1歲以內(nèi)以熱性驚厥(febrileseizure，F(xiàn)S)起病，多在出生6個月左右，表現(xiàn)為長時間的一側性或全面陣攣發(fā)作，28％有癲癇持續(xù)狀態(tài)。1-4歲出現(xiàn)無熱驚厥，包括局灶性發(fā)作、不典型失神及肌陣攣等多種類型，但并非所有患者均出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作或不典型失神發(fā)作。體溫升高常為發(fā)作誘因，如發(fā)熱、洗熱水澡等?？拱d癇藥如拉莫三嗪、卡馬西平、苯妥英鈉常會加重發(fā)作而提示本病的可能。

　　2.4.2病因學約70％患者存在SCN1A基因突變，少數(shù)SCN1A基因突變篩查陰性的女性患兒發(fā)現(xiàn)PCDH19基因突變。約30％的患兒目前僅為臨床診斷而未發(fā)現(xiàn)基因突變。

　　2.4.3EEG表現(xiàn)EEG隨年齡而演變，起病1年內(nèi)發(fā)作間期EEG正?；虮尘胺翘禺愋宰兟?。1歲以后出現(xiàn)明顯異常，背景活動逐漸變慢，在2-5歲發(fā)作間期癲癇樣放電增多，出現(xiàn)局灶性、多灶性及廣泛性癲癇樣放電，部分可有光陣發(fā)反應。

　　發(fā)作期EEG依據(jù)發(fā)作類型而不同。半側陣攣或局灶性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作為局灶起始節(jié)律性放電，不典型失神EEG為廣泛性2-4Hz棘慢波節(jié)律性暴發(fā)，全面性肌陣攣發(fā)作對應廣泛性棘慢波暴發(fā)，游走性、片段性肌陣攣沒有相對應的EEG放電。

　　2.4.4長期預后起病前發(fā)育正常，起病后出現(xiàn)智力發(fā)育落后、60％有共濟失調(diào)、20％有錐體束征，預后有表型差異型，但總體長期預后差，50％智力嚴重受損，25％治療輕度到中度受損，罕見病例智力正常。頻繁的難治性癲癇發(fā)作和反復難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)存在于整個兒童時期，成年后逐漸改善，但驚厥發(fā)作仍持續(xù)存在，發(fā)熱仍可誘發(fā)癲癇發(fā)作。病死率高達10％，常死于驚厥相關的并發(fā)癥。

　　2.5非進展性腦病中的肌陣攣持續(xù)狀態(tài)

　　2.5.1臨床特征嬰兒和兒童早期起病，高峰年齡為1歲。起病的癲癇發(fā)作常為局灶運動性發(fā)作，還可出現(xiàn)肌陣攣失神、粗大肌陣攣、少見的全面性或半側陣攣發(fā)作，肌陣攣發(fā)作常為多灶性且易被驚嚇誘發(fā)，常反復出現(xiàn)肌陣攣持續(xù)狀態(tài)。

　　2.5.2病因學半數(shù)病例主要為Angelman綜合征和4P綜合征，其他如缺氧缺血性腦病、皮層發(fā)育不良也有報道。

　　2.5.3EEG表現(xiàn)發(fā)作間期EEG為背景活動變慢及多灶性癲癇樣放電，睡眠期有時接近持續(xù)放電。發(fā)作期EEG為廣泛性慢的棘慢波發(fā)放。

　　2.5.4長期預后預后差，常發(fā)展為嚴重的神經(jīng)功能和智力發(fā)育缺陷，肌陣攣持續(xù)狀態(tài)隨年齡改善，但很少達到正常狀態(tài)。

　　2.6LGS由Lennox和Gastaut在1960年首次報道。

　　2.6.1臨床特征以三聯(lián)征為特征：多種形式的難治性癲癇發(fā)作包括強直、失張力及不典型失神發(fā)作為主，認知和行為異常，腦電圖顯示棘波節(jié)律和廣泛性慢的棘慢波暴發(fā)。起病年齡1-8歲，3-5歲為高峰年齡。強直發(fā)作對本病最具特征性，發(fā)作頻繁，約2/3有癲癇持續(xù)狀態(tài)。肌陣攣發(fā)作及局灶性發(fā)作也可出現(xiàn)，但不作為診斷或排除診斷所必備條件。

　　2.6.2病因學病因多樣，1/3兒童病因未明，結構性損傷為常見病因，包括皮質發(fā)育不良、缺氧缺血性腦病或其他腦血管疾病、TSC，遺傳性和代謝性疾病較為少見。

　　2.6.3EEG表現(xiàn)起病初期發(fā)作間期EEG顯示背景變慢，變慢的程度與智力損傷相關。廣泛性1.5-2.5Hz棘慢波為特征，14％-18％的患兒可出現(xiàn)局灶和多灶性放電。

　　發(fā)作期EEG依據(jù)發(fā)作類型而不同。不典型失神發(fā)作為廣泛性慢棘慢波持續(xù)發(fā)放；強直發(fā)作為廣泛性電壓衰減或低波幅快波節(jié)律陣發(fā)，呈波幅增高趨勢；失張力發(fā)作為廣泛性棘慢波及多棘慢波陣發(fā)、廣泛性電壓衰減、或快波活動。

　　2.6.4長期預后長期預后差，難治性癲癇發(fā)作隨著時間有所改善，但不能完全緩解，80％-90％成年后仍有癲癇發(fā)作，5％死于癲癇持續(xù)狀態(tài)，大部分有嚴重認知行為障礙。由嬰兒痙攣演變而來者預后更差。

　　2.7LKS由Landau和KIeffner在1957年首次報道。

　　2.7.1臨床特征又稱獲得性癲癇性失語，表現(xiàn)為獲得性言語聽覺失認以及其他明顯的語言缺陷，常伴其他認知和神經(jīng)心理行為障礙。起病多在2-8歲，男多于女。75％的患兒可有癲癇發(fā)作，但一般發(fā)作頻率低，發(fā)作形式主要有全面強直陣攣發(fā)作及局灶性發(fā)作。癲癇發(fā)作可出現(xiàn)于失語之前、之后或同時發(fā)生。

　　2.7.2病因學起病前神經(jīng)影像學和發(fā)育正常，沒有已知的病因。大樣本的研究發(fā)現(xiàn)GRIN2A基因可見于20％的LKS患者，語言功能受損越嚴重者越易存在此基因的突變。

　　2.7.3EEG表現(xiàn)發(fā)作間期EEG背景為局灶性或彌漫性變慢，在清醒期無放電或為局灶性放電，波幅最高位于額顳區(qū)或顳區(qū)；睡眠期接近持續(xù)棘慢波發(fā)放，常達到睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(ESES)，顳區(qū)波幅最高。發(fā)作期EEG與其他局灶性發(fā)作沒有區(qū)別。

　　2.7.4長期預后癲癇發(fā)作和癲癇樣放電一般在15歲以前消失，但失語恢復較慢，約半數(shù)患兒不能進行正常的社會交往和學習，常伴有不同程度的行為障礙。

　　2.8CSWS由Party等在1971年首次報道。

　　2.8.1臨床特征起病年齡2個月-12歲，高峰為4-5歲，癲癇發(fā)作主要出現(xiàn)在睡眠中，以局灶性發(fā)作為主，可有多種發(fā)作類型。

　　2.8.2病因學遺傳學、代謝性或結構性病因均可存在。

　　2.8.3EEG表現(xiàn)發(fā)作間期EEG背景為局灶性或彌漫性變慢，清醒期伴或不伴癲癇樣放電，癲癇樣放電為局灶性、多灶性及廣泛性，額區(qū)波幅最高；睡眠期放電明顯增多，波幅最高常位于額區(qū)和額中央?yún)^(qū)，同時，局灶性和多灶性放電常擴散為廣泛性放電，并達到ESES。發(fā)作期EEG依發(fā)作類型而不同，常見的局灶性發(fā)作與其他局灶性發(fā)作的EEG沒有區(qū)別。

　　2.8.4長期預后病程分為3個階段，ESES前期、ESES期及ESES緩解期。患兒的癲癇發(fā)作及癲癇樣放電在15歲左右開始自發(fā)緩解，行為和神經(jīng)心理狀態(tài)也趨于穩(wěn)定或改善，遺留行為、認知和語言功能缺陷的嚴重程度與起病年齡、ESES的持續(xù)時間和嚴重程度密切相關。

　　2.9嬰兒游走性局灶性癲癇由Coppola在1995年首次報道。

　　2.9.1臨床特征平均起病年齡為出生3個月，可早到新生兒期起病，起病前發(fā)育正常。發(fā)作為頻繁多灶起始的局灶性發(fā)作伴自主神經(jīng)和運動癥狀，表現(xiàn)為頭眼向一側偏轉、單側眼瞼和眼球抽動、單側肢體的強直或陣攣，常繼發(fā)為全面性發(fā)作，自主神經(jīng)表現(xiàn)有呼吸暫停、蒼白、臉紅等。起病短期內(nèi)，發(fā)作頻率增加、癥狀加重，接近持續(xù)多灶性或雙側半球起始發(fā)作。

　　2.9.2病因學病因多樣且多未知。遺傳性病因包括SCN1A、TBC1D24、SCN8A、PLCB1、KCNT1基因突變及16p11.2重復等。

　　2.9.3EEG表現(xiàn)發(fā)作間期EEG在起病數(shù)月內(nèi)背景逐漸變慢，背景漫波從一側半球游走到另一側，發(fā)作開始后短期內(nèi)，醒睡各期出現(xiàn)多灶性放電，放電顯著部位為顳區(qū)和Rolandic區(qū)。

　　發(fā)作期EEG：在持續(xù)性癲癇發(fā)作過程中發(fā)作起始部位從一個腦葉到另一個腦葉、從一側半球到另一側半球，雖然起始部位不同，但發(fā)作期圖形相似，表現(xiàn)為局灶性腦區(qū)節(jié)律性、單一形態(tài)的α或θ頻段的放電，然后擴散到鄰近的腦區(qū)或演變到其他不同的腦區(qū)，發(fā)作間期和發(fā)作期圖形可重疊存在，一次發(fā)作起始的圖形或持續(xù)存在、或逐漸消退而被其他新起始的圖形代替，從而形成非常復雜的多灶性癲癇持續(xù)狀態(tài)。

　　2.9.4長期預后所有患兒生長發(fā)育落后，并出現(xiàn)嚴重的精神運動異常，可出現(xiàn)獲得性小頭和腦萎縮等，起病1年內(nèi)病死率高，較少能存活數(shù)年。

　　3、EE的治療進展

　　EE的治療目的是控制癲癇發(fā)作、降低或緩解EEG異常及發(fā)育預后。

　　3.1激素及抗癲癇藥治療OS及EME均缺乏有效的治療，類固醇和任何類型的抗癲癇藥治療都沒有明顯的效果，見表2。

　　皮質激素在癲癇中的應用已有50余年的歷史。目前促皮質素(ACTH)作為一線藥物被廣泛應用于嬰兒痙攣，對約60％的患兒有效，其中半數(shù)以上發(fā)作可控制，但易復發(fā)，復發(fā)率為30％。對于不伴TSC的嬰兒痙攣患兒給予類固醇(ACTH或潑尼松)或氨己烯酸作為一線治療藥物。對于由TSC引起者給予氨己烯酸作為一線治療藥物，如果無效，再給予類固醇(ACTH或潑尼松)治療。應用類固醇或氨己烯酸時要仔細考慮用藥的風險-效益比。如果一線藥物治療無效或不能耐受，可以應用托吡酯、丙戊酸、氯硝西泮或拉莫三嗪作為添加治療。

　　Dravet綜合征患兒應當考慮丙戊酸或托吡酯作為一線治療藥物。如果一線藥物治療無效或不能耐受，可考慮應用氯巴占、司替戊醇、氯硝西泮或左乙拉西坦作為添加治療。不建議應用卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平、苯妥英鈉、普瑞巴林、替加賓或氨己烯酸。LGS患兒給予丙戊酸鈉作為一線治療藥物。如果一線應用丙戊酸鈉治療無效或不能耐受，可以應用拉莫三嗪作為添加治療。如果添加治療仍無效或不能耐受，可考慮的其他抗癲癇藥物有托吡酯、盧菲酰胺、左乙拉西坦和非氨酯。CSWS和LKS可首選丙戊酸鈉治療，如果無效，再給予氯硝西泮或類固醇(ACTH或潑尼松)治療。應用類固醇時要仔細考慮用藥的風險-效益比。如果一線藥物治療無效或不能耐受，可以應用左乙拉西坦、拉莫三嗪或托吡酯作為添加治療。

　　3.2生酮飲食治療生酮飲食為高脂肪、適量蛋白質、低碳水化合物的飲食方案。該飲食可使機體產(chǎn)生類似于饑餓狀態(tài)下的生活改變(饑餓狀態(tài)可明顯減少癲癇發(fā)作)。主要適用于嬰兒痙攣、Dravet綜合征、LGS等。

　　3.3外科治療藥物難治性局灶性癲癇可演變?yōu)镋E，早期起病的局灶性癲癇可進展為嬰兒痙攣及LGS，兒童時期癥狀性局灶性癲癇可轉變?yōu)镃SWS。這些有局灶或半球損傷的癥狀性患者可有手術治療的機會，如采取局灶性切除術或大腦半球切除術。一些LKS患者可采用多處軟腦膜下橫切術而得到改善，但語言功能難以恢復正常。LGS患者可通過胼胝體切開術改善跌倒發(fā)作，迷走神經(jīng)刺激術亦也可使一些患者的發(fā)作次數(shù)減少，但完全控制發(fā)作者罕見。