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【述評】自身免疫性炎癥：一個需要重視的癲癇病因

2017-09-24 來源： 臨床神經(jīng)電生理  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：人們很早就注意到，某些類型癲癇的發(fā)病有免疫炎性機制參與，例如兒童期常見的嬰兒痙攣癥、獲得性失語綜合征等，均以免疫治療為一線治療。

　　癲癇是兒童神經(jīng)科常見的疾病之一，其病因復(fù)雜多樣，特別是難治性癲癇，抗癲癇性藥物對其發(fā)作控制不理想，因此明確病因是癲癇治療的關(guān)鍵。

　　一、腦與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系

　　近年來的研究表明，腦與免疫系統(tǒng)之間的相互作用對免疫調(diào)節(jié)、防御反應(yīng)和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定非常重要。腦可以通過下丘腦－垂體－腎上腺(HPA)軸和對免疫器官的直接神經(jīng)支配來調(diào)節(jié)外周免疫功能；同樣，外周免疫活動的信息可由神經(jīng)和體液的途徑傳入腦。

　　人們很早就注意到，某些類型癲癇的發(fā)病有免疫炎性機制參與，例如兒童期常見的嬰兒痙攣癥、獲得性失語綜合征等，均以免疫治療為一線治療[2]。近些年來，隨著檢測技術(shù)的進(jìn)步，特異性自身抗體介導(dǎo)的癲癇正逐漸被人們所認(rèn)識，自身免疫性癲癇已成為目前癲癇領(lǐng)域的研究熱點。

　　順應(yīng)這一發(fā)展趨勢，隨著對癲癇發(fā)病機制的深入研究和免疫學(xué)的飛速發(fā)展，Levite[3]將一系列免疫細(xì)胞或自身抗體介導(dǎo)的癲癇稱之為免疫介導(dǎo)性癲癇或自身免疫性癲癇。NatImmunol正式發(fā)表了自身免疫性癲癇的相關(guān)內(nèi)容并指出這是癲癇病學(xué)史上具有革命性的歷史事件[3]。越來越多的研究[4]顯示，部分癲癇抗癲癇藥物治療失敗可能歸因于自身免疫性炎癥的存在。我們曾經(jīng)報道了1例8歲的患兒，持續(xù)癲癇發(fā)作伴認(rèn)知水平的下降6年，檢查中發(fā)現(xiàn)了其體內(nèi)的自身抗體，在給予免疫治療后患兒病情得到了控制，認(rèn)知水平得到改善[5]。雖然自身免疫性炎癥在以前"未知"病因性癲癇中相對較少，但確認(rèn)這種病因非常重要，有助于研發(fā)有效的治療方法。

　　二、自身抗體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病之間的關(guān)系

　　人們越來越認(rèn)識到自身抗體和CNS疾病之間的關(guān)系。作用于神經(jīng)元細(xì)胞表面蛋白包括通道和受體的血清和腦脊液抗體，可能導(dǎo)致CNS疾病。與副腫瘤自身抗體相比，這些抗體靶向抗細(xì)胞內(nèi)抗體，并且認(rèn)為其并非直接致病。最近發(fā)現(xiàn)作用于細(xì)胞外并且與CNS疾病相關(guān)的抗體被稱為神經(jīng)元表面抗體(NSAbs)，與NSAbs相關(guān)的疾病被稱為神經(jīng)元表面抗體綜合征(neuronalsurfaceantibodysyndromes,NSAS)[6]。

　　癲癇發(fā)作是NSAbs相關(guān)的CNS綜合征的重要特征。76%～83%的抗N－甲基－D－天門冬氨酸受體(NMDAR)腦炎患者有局灶性認(rèn)知障礙或者全面性癲癇發(fā)作，抗電壓門控性鉀離子通道(VGKC)復(fù)合抗體相關(guān)的自身免疫性邊緣性腦炎(包括LGI1、CASPR2抗體)的患者常有顳葉癲癇發(fā)作。谷氨酸脫羧酶(glutamicaciddecarboxylase,GAD)抗體也被證明與邊緣性腦炎相關(guān)。盡管GAD抗體是細(xì)胞內(nèi)抗體，其抗體并非致病性的，但可能有與GAD抗體共存的其他未知的NSAbs。

　　NSAS有下列特點[6]：(1)急性或亞急性起病的癲癇發(fā)作；(2)癲癇發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)，可有腦病的其他表現(xiàn)；(3)血或腦脊液存在特異性自身抗體；(4)部分病例合并潛在腫瘤；(5)對于抗癲癇藥物治療效果不佳。

　　Suleiman等[7]提出了NSAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：疑似免疫性癲癇發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)(滿足2條)：(1)急性或者亞急性出現(xiàn)(<12周)；(2)排除CNS感染、中毒、代謝等原因。除了上述標(biāo)準(zhǔn)外的支持性特征(滿足1條)：(1)出現(xiàn)臨床上的綜合征，比如NMDAR或者邊緣性腦炎；(2)CNS炎癥的證據(jù)(至少1條)：①腦脊液細(xì)胞增多(定義為白細(xì)胞>5個/mm3)或寡克隆區(qū)帶陽性，IgG指數(shù)升高，②磁共振成像或影像學(xué)檢查表明CNS炎癥，③組織活檢顯示炎性神經(jīng)病理；(3)出現(xiàn)其他的自身免疫性疾病。

　　對于新發(fā)癲癇患者應(yīng)注意篩查免疫性癲癇的可能病因，并及時給予免疫調(diào)節(jié)治療，治療往往反應(yīng)良好。盡早診斷和治療免疫性癲癇，尤其是及時啟動免疫治療(激素、丙種球蛋白、免疫抑制劑或血漿置換)和針對潛在病因(如腫瘤)的處理，對于改善預(yù)后至關(guān)重要。

　　三、免疫性癲癇

　　免疫性癲癇是一個非常廣義的概念，它是包括了很多免疫因素參與了其發(fā)生與發(fā)展的癲癇，如前邊提到的嬰兒痙攣癥、獲得性失語綜合征和癲癇伴慢波睡眠期持續(xù)棘波(epilepsywithcontinuousspike－wavesduringslowsleep,CSWS)等。研究發(fā)現(xiàn)，特異性自身免疫性病因(主要與自身抗體相關(guān))與自身免疫性癲癇相關(guān)。但既往研究結(jié)論樣本量較小，結(jié)論不明確。為此，來自哈佛醫(yī)學(xué)院Ong等[8]的課題組進(jìn)行了一項基于人群的回顧性研究，參加受試者共為251萬例，研究者調(diào)查了癲癇和銀屑病、1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Graves病、橋本甲狀腺炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、干燥綜合征、重癥肌無力以及乳糜瀉這12種自身免疫性疾病之間的關(guān)系；證明這些自身免疫性疾病患者發(fā)生癲癇的風(fēng)險均明顯增高，這一相關(guān)性在兒童中尤為明顯。癲癇和自身免疫性疾病常合并存在，其中任一疾病的患者也應(yīng)同時監(jiān)視另一種疾病的發(fā)生情況。我們應(yīng)考慮癲癇中自身免疫性病因的潛在作用，以免漏掉其中可治療的病因[8]。

　　自身免疫性疾病一直被認(rèn)為是癲癇發(fā)作的潛在原因。在極端情況下，自身免疫機制可導(dǎo)致邊緣葉腦炎，往往是來勢兇猛的急性病癥。越來越多的證據(jù)表明認(rèn)識和尋找癲癇發(fā)作的免疫因素的病因十分重要。因為盡早采用免疫抑制劑治療，患者可以盡早獲益。最近的流行病學(xué)研究支持癲癇和自身免疫性疾病之間的聯(lián)系。未來的研究需要確定自身免疫性癲癇的頻譜并專注于早期發(fā)現(xiàn)和治療。

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