癲癇是最常見的慢性神經(jīng)功能紊亂，全世界約有6500萬患者。癲癇是腦神經(jīng)元的異常放電，可造成人體的感覺及運(yùn)動(dòng)功能障礙，甚至出現(xiàn)行為或意識(shí)的改變，給患者及其家庭帶來巨大的負(fù)擔(dān)，必須進(jìn)行及時(shí)有效的治療。抗癲癇藥物是治療癲癇的主要手段，但是經(jīng)過一段時(shí)間的規(guī)范化藥物治療，仍然有約1/3的患者病情得不到有效控制，此類癲癇稱為藥物難治性癲癇(medicallyintractableepilepsy，MIE)，需進(jìn)行手術(shù)或者神經(jīng)調(diào)控治療。自首例迷走神經(jīng)刺激(vagusnervestimulation，VNS)在1988年由Penry和Dean。31成功實(shí)施以來，植入性迷走神經(jīng)刺激術(shù)(invasiveVNS，i-VNS)相繼在1994年和1997年獲得歐洲統(tǒng)一認(rèn)證和美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)，全世界超過85000例患者接受了該手術(shù)，是FDA批準(zhǔn)的可應(yīng)用于≥12歲的頑固性癲癇患者的輔助治療手段。本文對(duì)i-VNS治療頑固性癲癇的最新研究進(jìn)展綜述如下。

　　一、i-VNS治療頑固性癲癇的可能機(jī)制

　　i-VNS治療頑固性癲癇的作用機(jī)制尚不完全清楚。一般認(rèn)為，去甲腎上腺素在i-VNS治療頑固性癲癇過程中發(fā)揮了重要的作用。近來有丹麥學(xué)者發(fā)現(xiàn)，i-VNS可降低α2腎上腺素能受體的可用性，引起去甲腎上腺素釋放的增加。神經(jīng)電生理的研究也是近年來的熱點(diǎn)。大腦皮質(zhì)腦電活動(dòng)的高度同步化放電為癲癇發(fā)作的典型特征，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，i-VNS可以引起癲癇大鼠腦電的去同步化，降低腦電頻率。Bodin等通過對(duì)接受i-VNS治療的頑固性癲癇患者的腦電研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)答患者與無應(yīng)答患者相比，在發(fā)作間期的寬頻帶腦電同步率更低，且刺激期比非刺激期與同步性的降低更加相關(guān)，該項(xiàng)研究首次在人體證實(shí)了同步性改變?cè)赩NS抗癲癇機(jī)制中的作用。

　　二、i-VNS的刺激模式

　　目前，絕大多數(shù)i-VNS采用的刺激模式是標(biāo)準(zhǔn)刺激。近來有學(xué)者對(duì)一種新型刺激模式，即微脈沖刺激(microburstvagusnervestimulation)進(jìn)行研究。Alexander和McNamaraHl對(duì)大鼠分別行微脈沖刺激和標(biāo)準(zhǔn)刺激，發(fā)現(xiàn)前者不僅可以有效抑制癲癇，而且其有效性較后者更佳。有學(xué)者在狗實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，微脈沖刺激可以顯著增加腦脊液中去甲腎上腺素的水平，較標(biāo)準(zhǔn)刺激模式可以更有效地調(diào)節(jié)區(qū)域腦血流量，短時(shí)間刺激引起的心率改變較標(biāo)準(zhǔn)刺激無明顯差異；其機(jī)制可能與微脈沖刺激較標(biāo)準(zhǔn)刺激帶來突觸的改變更快、更顯著有關(guān)。

　　三、i-VNS的療效及其預(yù)測(cè)指標(biāo)

　　療效：國內(nèi)外臨床試驗(yàn)表明，i-VNS短期內(nèi)(<5年)可以使癲癇發(fā)作頻率降低、發(fā)作時(shí)間縮短、發(fā)作嚴(yán)重程度降低、生命質(zhì)量提高及認(rèn)知改善，且其應(yīng)答率和完全緩解率會(huì)隨時(shí)間而增加。但對(duì)于i-VNS的長期療效極少報(bào)道。近來，Wasade等首次對(duì)接受i-VNS治療的頑固性癲癇患者15年后的癲癇發(fā)作和社會(huì)心理預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，68％的患者癲癇發(fā)作減少超過50％，20％的患者不再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，80％的患者對(duì)療效滿意。Serdaroglu等¨列首次對(duì)接受i-VNS的59例難治性癲癇患兒進(jìn)行平均87.22個(gè)月的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)62.5％的患兒癲癇發(fā)作頻率降低超過50％，有11例患兒癲癇完全緩解。

　　預(yù)測(cè)療效指標(biāo)：有研究結(jié)果顯示，接受i-VNS治療時(shí)的年齡、術(shù)前癲癇持續(xù)時(shí)間是預(yù)測(cè)i-VNS療效較可靠的指標(biāo)。近來有研究發(fā)現(xiàn)，以下指標(biāo)可預(yù)測(cè)療效：

　　(1)腦電監(jiān)測(cè)：Bodin等的研究顯示，對(duì)i-VNS有應(yīng)答的患者較無應(yīng)答的患者在發(fā)作間期有較低水平的腦電頻段同步，可以作為預(yù)測(cè)i-VNS應(yīng)答率的有效工具。deVos等對(duì)19例頑固性癲癇患者在術(shù)前進(jìn)行發(fā)作間期定量腦電監(jiān)測(cè)，隨后進(jìn)行i-VNS治療，發(fā)現(xiàn)無應(yīng)答者發(fā)作間期定量腦電圖較應(yīng)答者更加不對(duì)稱，提示腦電圖的對(duì)稱特征可能有助于預(yù)測(cè)i-VNS治療效果。DeTaeye等發(fā)現(xiàn)，P3振幅只在對(duì)i-VNS應(yīng)答患者的頂骨中線電極中顯著增加，這不僅證實(shí)了動(dòng)物及人體研究發(fā)現(xiàn)的藍(lán)斑一去甲腎上腺素能系統(tǒng)的激活可以產(chǎn)生P3電位，且認(rèn)為P3事件相關(guān)電位可以作為VNS對(duì)于癲癇患者有效性的生物學(xué)標(biāo)志物。

　　(2)非病灶性癲癇：Arya等研究發(fā)現(xiàn)，非病灶性癲癇患者行i-VNS后，有80.8％的預(yù)后較好(國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇手術(shù)預(yù)后分級(jí)≤4級(jí))，病灶性癲癇患者只有52.8％的預(yù)后較好。Englot等對(duì)5554例患者研究后發(fā)現(xiàn)，非病灶性癲癇患者中的應(yīng)答率更高(OR=1.38)，這提示，i-VNS后非病灶性癲癇患者的療效較病灶性癲癇患者的可能更好。

　　(3)創(chuàng)傷性癲癇：Englot等對(duì)517例行i-VNS治療的頑固性癲癇患者研究發(fā)現(xiàn)，外傷性癲癇患者癲癇發(fā)作次數(shù)平均減少了78.6％，高于結(jié)節(jié)硬化所致癲癇(68.1％)及其他因素所致癲癇(51.1％)。在另一項(xiàng)研究中，Englot等對(duì)317例因外傷致癲癇患者和1763例非外傷病因致癲癇患者行i-VNS，隨訪結(jié)果顯示，外傷性癲癇患者有78％的臨床應(yīng)答率，非外傷性僅有61％。

　　以上研究顯示，i-VNS對(duì)于成人和兒童都長期有效，這也可以為i-VNS的進(jìn)一步推廣應(yīng)用提供依據(jù)。預(yù)測(cè)i-VNS療效指標(biāo)，一方面，可在術(shù)前更好地評(píng)估篩選患者，優(yōu)化適應(yīng)證；另一方面，有助于在治療過程中采用更好的治療方案，以達(dá)到最佳的治療效果。腦電監(jiān)測(cè)是確診癲癇的手段，不僅能夠反映病情，也能客觀預(yù)測(cè)療效；非病灶性癲癇能夠獲得更好的療效可能與神經(jīng)細(xì)胞遷移紊亂程度較輕有關(guān)口“。但是，目前許多預(yù)測(cè)療效指標(biāo)研究的結(jié)果不一致，可能與多種因素影響療效有關(guān)，需要進(jìn)一步研究。

　　四、i-VNS的安全性及影響因素

　　安全性：影響i-VNS安全性的因素主要是手術(shù)過程以及器械本身引起的不良反應(yīng)及并發(fā)癥。很多試驗(yàn)證明，i-VNS短期(<5年)不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率約為12％，其中感染發(fā)生率為3％，聲帶麻痹約為0.2％，導(dǎo)線斷裂約為3％。短期隨訪結(jié)果顯示，其對(duì)于成人和兒童都是一種安全的治療手段心。長期安全性則鮮有報(bào)道。Kahlow和Olivecrona對(duì)143例患者進(jìn)行了平均62個(gè)月的隨訪，顯示手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率為16.8％，最常見的為感染(7％)和聲帶麻痹(5.6％)；器械相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為16.8％，其中導(dǎo)線斷裂最為常見(11.9％)。R6v6sz等對(duì)247例患者(包括52例兒童)進(jìn)行了平均12年的隨訪，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率為8.6％，最常見的為術(shù)后出血、感染及聲帶麻痹，發(fā)生率約為2％；器械相關(guān)并發(fā)癥為3.7％，其中導(dǎo)線斷裂或功能障礙發(fā)生率為3.0％。除此之外，i-VNS對(duì)于妊娠患者的安全性也極少報(bào)道。最近有幾例病例報(bào)告顯示，妊娠過程中使用i-VNS可以使癲癇發(fā)作頻率降低，極少出現(xiàn)并發(fā)癥，且不會(huì)造成胎兒畸形心。

　　影響i-VNS安全性的因素：i-VNS不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率雖然低，但仍然會(huì)影響患者的治療選擇和治療效果。一般認(rèn)為，術(shù)后根據(jù)患者情況調(diào)整參數(shù)會(huì)減輕刺激引起的不適。近來研究發(fā)現(xiàn)，以下因素可能會(huì)影響VNS的安全性：(1)年齡：Morris等發(fā)現(xiàn)，因?yàn)榛顒?dòng)更加頻繁，兒童較成人有更高的傷口感染概率，需要更加嚴(yán)格地監(jiān)控；有研究發(fā)現(xiàn)，老年組聲帶麻痹發(fā)生率可達(dá)1.07％，而兒童組只有0.07％，說明聲帶麻痹的發(fā)生率與接受VNS植入時(shí)的年齡有關(guān)。(2)線圈直徑：Robinson和Winston首次闡述了線圈直徑與聲帶麻痹發(fā)生率間的關(guān)系，他們對(duì)1997～2012年在美國接受VNS植入后發(fā)生聲帶麻痹的193例患者觀察發(fā)現(xiàn)，植入直徑2mm的線圈引起聲帶麻痹的發(fā)生率為植入3mm的2倍(0.51％對(duì)比0.25％)。(3)手術(shù)過程：目前，國內(nèi)外實(shí)施的VNS植入術(shù)是在中頸部和胸部各作一個(gè)切口，將單針導(dǎo)線纏繞于左側(cè)迷走神經(jīng)干，將脈沖發(fā)生器植入于左側(cè)胸部，連接導(dǎo)線和脈沖發(fā)生器。最近Lotan和Vaiman對(duì)72例患者實(shí)施了新i-VNS手術(shù)方案，即在低頸部作一切口，識(shí)別頸動(dòng)脈鞘，在頸動(dòng)脈和頸內(nèi)靜脈之間找到迷走神經(jīng)，將電極纏繞在迷走神經(jīng)上。此后在左側(cè)胸部建立第2個(gè)切口，將脈沖發(fā)生器放置在皮下組織，建立短的皮下隧道連接裝置和電極，平均手術(shù)時(shí)間為dOmin，有3例(4.2％)患者發(fā)生手術(shù)過程相關(guān)并發(fā)癥，無患者出現(xiàn)聲音嘶啞。Kumar等到也采用單切口技術(shù)對(duì)131例患者實(shí)施了i-VNS，無患者出現(xiàn)迷走神經(jīng)損傷癥狀，無術(shù)后出血和傷口感染。

　　以上研究顯示，患者在i-VNS長期植入過程中最常見的并發(fā)癥為感染和導(dǎo)線斷裂，發(fā)生概率較短期有所增加，這可能與電池更換導(dǎo)致的再次手術(shù)和器械本身有關(guān)。年齡不同所造成的全身狀況及行為模式的不同，引起的不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生率存在差異；植入2mm直徑線圈較植入3mm者引起聲帶麻痹的發(fā)生率高，可能與線圈更硬、將線圈纏繞在迷走神經(jīng)上的難度更高，導(dǎo)致術(shù)中更可能對(duì)迷走神經(jīng)產(chǎn)生損傷以及線圈對(duì)神經(jīng)包被過牢有關(guān)；低頸部單切口技術(shù)更容易分辨迷走神經(jīng)，避開了靜脈和淋巴結(jié)，較傳統(tǒng)雙切口手術(shù)不僅縮短了手術(shù)時(shí)間，并且減少了術(shù)中損傷，提高了安全性及美觀性，是一個(gè)值得推廣的技術(shù)。但是對(duì)于其他安全性因素，尤其是心動(dòng)過緩甚至心搏停止等嚴(yán)重威脅患者生命安全的因素，至今仍缺乏有效的解決方法，需要更快更深入的研究。

　　五、i-VNS設(shè)備

　　目前，國內(nèi)外使用的i-VNS設(shè)備為患者提供了一個(gè)開環(huán)式的間斷式連續(xù)性刺激，患者通過手持磁發(fā)生器來進(jìn)行刺激，從而阻斷癲癇的發(fā)作。但很多患者因癲癇夜間發(fā)作或早期的無癥狀發(fā)作等各種因素?zé)o法正常使用此類設(shè)備。Eggleston等發(fā)現(xiàn)，大約有82％的癲癇患者在發(fā)作時(shí)會(huì)出現(xiàn)顯著的心率增快。美國Cyberonics公司發(fā)明了新型VNS產(chǎn)品AspireSR，AspireSR加入了基于心臟的癲癇監(jiān)測(cè)算法(cardiacbasedseizuredetectionalgorithm，CBSDA)，能夠快速檢測(cè)到心率的增快并在超過一定閾值時(shí)給予一個(gè)額外的刺激。最近有幾項(xiàng)臨床研究使用此種新型設(shè)備，發(fā)現(xiàn)能夠降低患者癲癇發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度，可有效提高患者的生活質(zhì)量，靈敏度高；但是也存在特異性不高、花費(fèi)昂貴及應(yīng)答率不如傳統(tǒng)設(shè)備的問題。

　　綜上所述，VNS經(jīng)過將近30年的發(fā)展，已經(jīng)被證實(shí)是一種安全有效的治療手段，同時(shí)基礎(chǔ)和臨床研究也取得了較大的進(jìn)展。近幾年對(duì)于療效的預(yù)測(cè)和安全性因素的研究，以及相關(guān)器械的升級(jí)，不僅可以幫助臨床醫(yī)生采取更好的治療措施，也可以給患者帶來更好的治療效果。但是，目前仍然有很多問題尚未解決，需要進(jìn)行更多更深的基礎(chǔ)和臨床研究，以更好地為臨床治療提供依據(jù)和指導(dǎo)。