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【癲癇篇】（九）抗癲癇藥物---托吡酯

2017-09-22 來源： 腦外好大夫  標簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：作為成人和兒童難治性癲癇發(fā)作的輔助治療，包括單純及復雜部分性發(fā)作、部分性發(fā)作繼發(fā)全面性強直-陣攣性發(fā)作、Lennox-Gastaut綜合征、West綜合征及全面性發(fā)作的添加治療。

　　托吡酯簡介

　　托吡酯（TPM）是一種新型的廣譜抗癲癇藥物，商品名為妥泰，1980年首次在實驗室中合成，1986年首次用于治療癲癇患者，1995年在英國上市，1999年獲準在我國上市。該藥用于控制部分性發(fā)作、全面性發(fā)作、部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作，對于難治性癲癇及癲癇綜合征都有明顯的療效。該藥具有獨特的三重作用機制，口服后吸收迅速完全，呈線性藥動學特征，生物利用度高，血漿半衰期長，耐受性與安全性較好，國內外已廣泛用于臨床。

　　托吡酯的藥理作用

　　TPM是一個由氨基磺酸脂取代單糖的新型抗癲癇藥物，具有獨特的三重作用機制：①TPM阻斷神經(jīng)元持續(xù)去極化導致的反復電位發(fā)放，此作用與使用TPM后的時間密切相關，表明TPM可以阻斷鈉通道；②TPM可以增加γ-氨基丁酸（GABA）激活GABA受體的頻率，加強氯離子內流，表明TPM可增強抑制性中樞神經(jīng)遞質的作用；③TPM可以阻滯海仁草酸/AMPA亞型谷氨酸受體從而阻斷谷氨酸介導的神經(jīng)興奮作用，還有輕度鈣離子阻斷與碳酸酐酶抑制作用。

　　托吡酯的藥代動力學特點

　　與其他抗癲癇藥物比較，TPM的藥代動力學特點為：藥代動力學呈線性，主要經(jīng)腎清除，半衰期長，蛋白結合率低，無活性代謝物。TPM對肝藥酶的誘導作用弱，食物不影響藥物吸收，不需要進行定期的血藥濃度監(jiān)測。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，TPM的血藥濃度與療效或不良反應之間無相關性。口服吸收快而完全，1-2h達峰水平；生物利用度81%-95%，進食不影響吸收，血漿蛋白結合率僅15%，為線性動力學；其代謝物有6種，但均無重要藥理活性；半衰期為20-30h，故可每日口服1次，但在新用藥患者仍建議每日服2次；藥物60%-80%以原形從腎排出，腎臟有損害者半衰期提高2-4倍。

　　托吡酯的適應癥及劑量

　　作為成人和兒童難治性癲癇發(fā)作的輔助治療，包括單純及復雜部分性發(fā)作、部分性發(fā)作繼發(fā)全面性強直-陣攣性發(fā)作、Lennox-Gastaut綜合征、West綜合征及全面性發(fā)作的添加治療。也已用作單藥治療取得很好療效。近年來發(fā)現(xiàn)TPM對神經(jīng)病性疼痛、肥胖、狂躁抑郁癥及偏頭痛也有一定作用。

　　應用TPM時為減少不良反應宜逐漸加量，成人初量為25mg，每晚服1次，以后每1-2周增加25-50mg，分2次服用。平均維持量為100-200mg，最大劑量可達500mg，少數(shù)頑固性發(fā)作可用到1000mg，宜分2-3次服用。兒童2歲以上第一周為0.5-1mg/（kg.d），每晚1次，以后每周增加0.5-1mg/（kg.d），分2次服，有效劑量為5-9mg/（kg.d）。

　　托吡酯的不良反應

　　由于TPM通常與其它抗癲癇藥合用，因此不可能確定是哪種藥物或是哪幾種藥物與不良反應有關。在快速調整劑量的安慰劑對照試驗中，最常見的不良反應主要為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關的癥狀，包括共濟失調、注意力受損、意識模糊、頭暈、疲勞、感覺異常、嗜睡和思維異常；較為少見的不良反應包括焦慮、遺忘、食欲不振、失語、憂郁、復視、情緒不穩(wěn)、惡心、眼球震顫、言語表達障礙、味覺倒錯、視覺異常和體重減輕；罕見腎石癥的報道；有個別血栓栓塞的報道，其與藥物間的相關性不明確。

　　藥物間相互作用

　　①在其他抗癲癇藥（苯妥英鈉、磷苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸、撲米酮、苯巴比妥）基礎上加用此藥，一般不會改變它們的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，但在個別情況下，在苯妥英鈉基礎上加用TPM可升高苯妥英鈉的濃度；苯妥英鈉和卡馬西平可降低TPM的血漿濃度。

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　?、鄞怂庍€可降低口服避孕藥的效果。

　?、芘c乙酰唑胺、雙氯非那胺、醋甲唑胺和多佐胺聯(lián)合應用會增加尿石癥的危險。

　　⑤不要與其他中樞神經(jīng)藥物及酒精同時服用。

　?、尥Ｋ帒饾u減量以免出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

　　注意事項

　?、賹︸{駛及操作機器能力的影響：TPM作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可產(chǎn)生嗜睡、頭暈或其他相關癥狀，也可能導致視覺障礙和/或視力模糊；這些不良事件均可能使患者在駕駛汽車或操縱機器時發(fā)生危險，特別是處于用藥早期的患者。

　　②行為障礙和認知缺陷：在使用本品的治療中，曾觀察到情緒障礙和抑郁的發(fā)生率有所增加，用此藥可增加患者產(chǎn)生自殺觀念或行為的風險。

　　③肝功能不全：肝功能受損的患者應慎用本品，因其使本品的清除可能下降。

　?、軤I養(yǎng)補充：若使用本品時體重下降，可考慮補充膳食或增加進食。

　?、菽I結石：對伴有潛在腎石病因素的患者可能有增加腎石形成以及出現(xiàn)有關體征和癥狀如腎絞痛、腎區(qū)疼痛和側腹疼痛的危險。

　?、藜傩越暫屠^發(fā)性閉角型青光眼綜合征：接受TPM治療的患者中有報告出現(xiàn)假性近視和繼發(fā)性閉角型青光眼的綜合征，癥狀包括突發(fā)視力下降及眼睛疼痛，癥狀一般在開始TPM治療的一個月內發(fā)生。

　?、叽x性酸中毒：伴有高氯血癥的非陰離子間隙的代謝性酸中毒（即血清重碳酸鹽水平低于正常范圍，又非呼吸性堿中毒）可能與使用TPM治療有關；血清重碳酸鹽水平的降低可能是由于TPM對腎臟碳酸酐酶有抑制作用。

　?、嗳焉锲谟盟帲簞游镅芯勘砻?，本品具有生殖毒性，在對大鼠進行的試驗中，TPM可通過胎盤屏障；妊娠記錄數(shù)據(jù)顯示，妊娠期使用本品與先天畸形（例如顱面缺損，如唇裂、顎裂、尿道下裂，以及身體各系統(tǒng)的異常）可能具有相關性。

　　⑨哺乳期用藥：TPM可自哺乳大鼠的乳汁中排出，在研究中未對TPM在人乳中的排泄進行評價，對患者有限的觀察顯示了TPM會經(jīng)母乳排出；由于許多藥物可經(jīng)人乳排泄，哺乳期婦女用藥應權衡利弊，根據(jù)情況選擇用藥期間是否停止哺乳。

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