1991年，Benabid等[1]通過腦深部電刺激術(shù)(deepbrainstimulation,DBS)刺激丘腦腹中間核后發(fā)現(xiàn)，帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)患者震顫得到了有效改善。隨后Limousin等[2]以丘腦底核(subthalamicnucleus,STN)作為刺激靶點時，除震顫外，僵直、異動等癥狀也得到了良好控制。目前，STN-DBS因其療效確切、安全、可逆，已逐步取代損毀術(shù)成為外科治療PD的常用方法之一。此技術(shù)雖已開展數(shù)十年，但其作用機制仍在探索之中。近年來研究發(fā)現(xiàn)，通過DBS電極記錄得到的局部場電位(localfieldpotentials,LFPs)在研究DBS作用機制及PD病理生理學改變時具有重要意義。其具有如下特點：(1)LFPs與PD患者臨床癥狀具有相關(guān)性。(2)DBS術(shù)中，LFPs信號可被DBS電極直接記錄。(3)LFPs可不受DBS電刺激的干擾，持續(xù)進行信號采集。(4)LFPs信號受電刺激強度調(diào)控。(5)植入DBS電極一段時間后，LFPs信號仍可被記錄，且仍然受電刺激強度調(diào)控。(6)在PD動物模型中，以LFPs神經(jīng)元放電及振蕩作為反饋信號的閉環(huán)刺激模式在改善癥狀方面優(yōu)于傳統(tǒng)開環(huán)刺激模式[3]。本文對LFPs不同頻段與PD不同癥狀間的關(guān)聯(lián)及DBS治療PD的初步機制綜述如下。

　　一、LFPs簡介

　　大腦高級神經(jīng)功能以各級神經(jīng)元生物電活動為基礎(chǔ)并產(chǎn)生一定的電位變化，這些電位變化可通過細胞內(nèi)記錄、細胞外記錄及頭皮記錄等方式被保存。具有代表性的是單細胞放電、LFPs及腦電圖。其中LFPs由低頻的細胞外電位波動所組成，反映了神經(jīng)元局部網(wǎng)絡(luò)的興奮性和抑制性突觸后電位的總和，突出了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中各神經(jīng)元的協(xié)同作用。LFPs不僅是簡單的信號疊加，還包括各神經(jīng)元信號在局部區(qū)域傳輸過程所攜帶的時間和空間信息，能較好地反映目標腦區(qū)的電活動，對于腦整合機制的研究有著重要價值，近年來受到廣泛關(guān)注。

　　目前，通常把LFPs信號從頻域和振幅上劃分為δ，θ，α，β，γ等不同頻段的濾波信號，不同頻段信號其生理意義不同。(1)δ波：頻率為0～3Hz，幅度為20～200μV。正常成人δ波只出現(xiàn)于睡眠期間，高幅度的慢波(δ或θ波)可能是大腦皮質(zhì)處于抑制狀態(tài)。(2)θ波：頻率為4～7Hz，幅度為100～150μV。θ波在枕葉和頂葉比較明顯，一般在困倦時可見，其出現(xiàn)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制狀態(tài)的表現(xiàn)。(3)α波：頻率為8～12Hz，幅度為20～100μV。α波在枕部和項枕部最顯著，其波形近似正弦波。正常人α波在清醒、安靜、閉目時可出現(xiàn)，是大腦皮質(zhì)處于清醒安靜狀態(tài)時電活動的主要表現(xiàn)。(4)β波：頻率為13～30Hz，幅度為5～22μV。β波在額葉和頂葉比較明顯。當被試者睜眼視物、進行思考時，β波即可出現(xiàn)。一般認為，β波是大腦在進行精神活動時所表現(xiàn)出來的。(5)γ波：頻率31～200Hz。以40Hz左右最具代表性。近年的研究顯示，自發(fā)的γ振蕩活動屬于神經(jīng)系統(tǒng)的一種張力性活動，與機體的覺醒水平密切相關(guān)。(6)高頻：目前對于高頻波的生理意義研究較少，主要見于癲癇等疾病狀態(tài)下[4]。

　　二、PD患者STN-LFPs的特征及其對DBS的響應(yīng)

　　不同疾病狀態(tài)下，LFPs具有相應(yīng)變化。早期臨床試驗及動物研究發(fā)現(xiàn)，PD患者及PD動物模型中的STN神經(jīng)元表現(xiàn)出更多的異常放電[5]。Guo等[6]以運動不能型PD患者為研究對象，探究β頻帶電活動時發(fā)現(xiàn)，其放電活動高于其他研究者所獲得的結(jié)果。他們認為，這是由于其他研究中PD患者未進行明確分型，故獲得的結(jié)果為不同分型的平均值。進一步證明不同癥狀對應(yīng)不同的放電模式?，F(xiàn)將PD患者及DBS術(shù)后LFPs不同頻段的相應(yīng)改變總結(jié)如下，但由于目前對δ頻段及α頻段的研究尚少，在此不做相應(yīng)綜述。

　　1．θ頻段：

　　近年來研究發(fā)現(xiàn)，θ頻段參與了PD患者沖動控制障礙(impulsecontroldisorder,ICD)。Rodriguez-Oroz等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，多巴胺誘導(dǎo)的ICD患者STN腹側(cè)部在4～10Hz頻段出現(xiàn)異?；顒樱瑧?yīng)用交互性分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮下電極記錄的ICD患者前初級運動皮質(zhì)-STN在4～7.5Hz范圍內(nèi)關(guān)聯(lián)更頻繁。因此，研究者提出，藥物誘導(dǎo)的ICD與STN腹側(cè)部中θ、α頻段異常振蕩相關(guān)，且這種障礙是由皮質(zhì)-STN運動環(huán)路的異常所引起。Rosa等[8]的研究同樣證實了STN參與ICD，即ICD患者在接收矛盾性刺激時，STN低頻段(2～12Hz)增加。而對于STN-DBS術(shù)后出現(xiàn)ICD行為，有學者提出，在決策過程中，STN在皮質(zhì)－紋狀體環(huán)路中充當閘門的作用，使其決策時間延長，進而減少沖動行為。而PD患者在STN-DBS后出現(xiàn)ICD可能與電刺激STN后，使其閥門作用減低有關(guān)[9]。因而我們發(fā)現(xiàn)，多巴胺或DBS電刺激均作用于STN，使其低頻段出現(xiàn)異常放電，進而干擾皮質(zhì)－紋狀體環(huán)路，使其無法做出正確決策，出現(xiàn)ICD。

　　2．β頻段：

　　β頻段是目前研究較為深入的頻段。大量研究發(fā)現(xiàn)，β頻段與PD患者運動狀態(tài)相關(guān)[10,11]，β振蕩主要分布在STN背外側(cè)[12]。Alegre等[11]對PD患者研究發(fā)現(xiàn)，STN中β頻段主要參與動作起始階段。執(zhí)行運動的患者被告知停止運動時，β頻帶的同步化明顯增多，而運動執(zhí)行后β振蕩減少，即β振蕩參與運動的抑制過程。動物研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用1甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡啶(MPTP)處理大鼠后，其LFPs中的β振蕩增多，隨后在PD患者STN中也得到相同的結(jié)果。Hohlefeld等[13]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用多巴胺受體拮抗劑后，可出現(xiàn)病理性β振蕩。故研究者認為，過多的β振蕩是由于多巴胺受體被剝奪后，誘導(dǎo)了大腦皮質(zhì)－基底節(jié)環(huán)路發(fā)生改變，或者STN不同亞區(qū)之間同步化發(fā)生變化。而當患者服用多巴絲肼(美多芭)后，原本增高的β振蕩功率會降低，并且服藥后僵直、運動遲緩的改善情況與β振蕩降低的程度具有相關(guān)性。與美多芭具有相似作用的是，STN-DBS術(shù)后，患者β振蕩同樣受到抑制，并且僵直、運動遲緩改善程度與β振蕩受抑制的程度同樣具有相關(guān)性[14]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，β振蕩頻率與統(tǒng)一PD評定量表(unifiedParkinson’sdiseaseratingscale,UPDRS)中僵直的評分呈負相關(guān)[15]。

　　β振蕩除與僵直、運動遲緩相關(guān)外，在異動、步態(tài)凍結(jié)等運動方面也有相應(yīng)的作用。Toledo等[16]研究發(fā)現(xiàn)，步態(tài)凍結(jié)患者的高β頻段功率較無步態(tài)凍結(jié)者明顯增強，但其會隨著左旋多巴對凍結(jié)步態(tài)的改善而降低。研究者認為，這種凍結(jié)步態(tài)是由于病理性β振蕩干擾了額葉皮質(zhì)－基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)，從而出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)。同樣，異動與β振蕩亦有關(guān)聯(lián)。異動患者在8Hz附近的頻率會普遍增多[3]。此外，STN低頻β振蕩及α振蕩與認知及情感亦存在關(guān)聯(lián)，DBS術(shù)后通過控制異常振蕩可能會減少PD患者認知及行為的損害[3]。

　　3．γ頻段：

　　與β頻段相關(guān)的是，γ頻段的增加與運動的執(zhí)行相對應(yīng)[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，PD患者基底節(jié)區(qū)γ頻段減少[17]。PD患者未服用美多芭時，β頻段占主導(dǎo)地位，而服用美多芭后β振蕩減弱，γ帶活動增多。因此，認為γ頻段具有促進運動的作用。

　　靜止性震顫是PD的主要臨床癥狀之一。與僵直、運動遲緩不同的是，震顫的嚴重程度與多巴胺的缺乏程度或疾病的進展程度不具有相關(guān)性，提示震顫可能具有不同的病理生理學機制。Helmich等[18]認為，PD震顫癥狀可能與存在的2種相互疊加的腦網(wǎng)絡(luò)連接機制有關(guān)，即小腦－丘腦－皮質(zhì)及基底節(jié)－皮質(zhì)運動環(huán)路。Hirschmann等[19]通過對肌電圖和LFPs聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，震顫發(fā)生后STN的LFPs在震顫頻率(4～9Hz)及雙倍震顫頻率(β頻段為主)的功率明顯增加，并且這種功率的增加出現(xiàn)在震顫開始后的數(shù)秒，即震顫幅度達最大時。因此，研究者提出，功率的增加不是震顫的原因，但可反映STN神經(jīng)元之間持續(xù)的感覺運動反饋過程；進一步提出，STN的活動與震顫幅度相關(guān)，即通過肌電圖可記錄到震顫幅度達閾值后，STN神經(jīng)元出現(xiàn)持續(xù)放電活動。但也有研究認為，靜止性震顫與γ頻段間同樣具有相關(guān)性。Weinberger等[17]的研究結(jié)果顯示，靜止性震顫與γ頻段(35～55Hz)的功率增高相關(guān)[17]。當震顫出現(xiàn)時，γ頻段(35～55Hz)振蕩活動增加。進一步相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，震顫增強后γ頻段范圍相應(yīng)增加，同樣當震顫幅度增強時，β與γ相關(guān)性的比值減低。表明PD患者靜止性震顫與STN運動環(huán)路中β與γ頻段的平衡被破壞相關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)，DBS術(shù)后通過逐步加大電壓至2.5～3.0V，震顫幅度較無刺激時減少(48.9±10.9)%，與此同時LFPs的低頻γ頻段(31～45Hz)的功率下降了(92.5±3.0)%，且低頻γ頻段(31～45Hz)的功率下降與震顫具有相關(guān)性。但研究中發(fā)現(xiàn)，震顫幅度的減弱發(fā)生在刺激電壓增高及γ頻段功率發(fā)生變化后的數(shù)秒鐘，且在LFPs中，與震顫相關(guān)的頻段并未出現(xiàn)在4～12Hz，而出現(xiàn)在31～45Hz間[20]。

　　目前，對于PD患者的震顫與LFPs各頻段關(guān)聯(lián)尚未得到明確結(jié)論，仍待進一步探討。

　　4．高頻振蕩：

　　高頻振蕩(highfrequencyoscillations,HFO)是指頻率大于200Hz的局部場電位頻段，早前的研究證明，高頻振蕩出現(xiàn)在經(jīng)DBS治療后的肌張力障礙、特發(fā)性震顫等運動障礙性疾病患者中。近年研究發(fā)現(xiàn)，PD患者中HFO在促進運動方面具有重要作用，即運動出現(xiàn)時頻率增加，運動停止，頻率降低。服用美多芭后，HFO功率隨之增加[21]。隨后研究發(fā)現(xiàn)了HFO功率與運動不能、僵直呈負相關(guān)[22]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，HFO與β振蕩的耦合可能在PD的病理生理機制中具有重要作用。應(yīng)用多巴胺能藥物后，PD患者β-HFO耦合顯著減低[23,24]。HFO的改變可能是DBS改善PD患者運動癥狀的機制之一。

　　三、STN-LFPs在DBS治療PD中的應(yīng)用

　　DBS成功治療PD的關(guān)鍵取決于：患者的選擇、術(shù)中準確靶點定位、術(shù)后平穩(wěn)可靠的程控及隨訪和藥物調(diào)整。其中LFPs在靶點定位和術(shù)后程控方面均發(fā)揮作用。同時近來研究發(fā)現(xiàn)，LFPs可作為控制變量參與調(diào)控可感知DBS(adaptivedeepbrainstimulation,aDBS)[10]。

　　1．提高DBS電極植入中靶點定位的準確性：

　　STN-DBS治療PD的療效與靶點定位相關(guān)，故DBS電極植入位置的精準性成為決定術(shù)后療效的主要因素。根據(jù)皮質(zhì)-STN投射關(guān)系將STN分為背外側(cè)感覺運動區(qū)、腹側(cè)邊緣區(qū)等亞區(qū)，其中改善PD臨床癥狀的亞區(qū)位于背外側(cè)[25]。目前，通過高分辨率CT、MRI立體定向系統(tǒng)雖可計算STN靶點坐標，但卻無法定位至亞區(qū)水平，即無法精確得知觸點是否位于STN背外側(cè)。有研究發(fā)現(xiàn)，當DBS電極穿過STN外側(cè)部時(通過術(shù)中患者臨床癥狀的改善及術(shù)后MRI確定)，β頻段活動出現(xiàn)了局部的增加，通過此種方法可更精確地定位出STN的感覺運動區(qū)[26]。根據(jù)這一特征有研究者提出，術(shù)中LFPs記錄可在STN定位方面替代微電極記錄，并且可減少手術(shù)時間及出血的風險[27]。

　　2．術(shù)后程控觸點選擇：

　　術(shù)后個體化程控是患者獲得良好治療效果的另一個重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后程控時觸點選擇在術(shù)中β振蕩發(fā)生改變的位置，程控的有效性更高，獲得相同治療效果時使用的刺激參數(shù)(電壓)更低[12,27]。2010年，Ince等[28]通過對術(shù)后LFPs的分析得出，靜息狀態(tài)下LFPs記錄中能量最高的β帶(13～32Hz)及γ帶(48～220Hz)與DBS術(shù)后程控中最佳觸點的選擇相關(guān)，將觸點放于β和γ帶活動最多的位置時，程控效果最好。研究者認為，這可能是β和γ帶的活動確定了受PD影響最嚴重的STN部分，而不是其周圍組織。

　　3．作為控制變量參與調(diào)控aDBS：

　　近年來，為提高患者術(shù)后程控效率，aDBS系統(tǒng)越來越受到人們的關(guān)注。aDBS是以閉環(huán)刺激模式為基礎(chǔ)，通過測量及分析能夠反應(yīng)患者臨床癥狀的可控變量，并將其作為反饋信號，進而設(shè)置相應(yīng)刺激參數(shù)，從而形成個體化、智能化刺激器。而充當這一反饋信號的即為LFPs[3]。通過對PD動物模型研究發(fā)現(xiàn)，aDBS優(yōu)于傳統(tǒng)的持續(xù)高頻刺激[29]。隨后的臨床研究也證實，PD患者單側(cè)應(yīng)用aDBS后，運動癥狀的改善同樣優(yōu)于傳統(tǒng)DBS[30]。最新研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用雙側(cè)aDBS的患者在運動癥狀未發(fā)生惡化的前提下，刺激時間只有傳統(tǒng)DBS的45%。這將會明顯減少電池能量的消耗。同時，aDBS因可調(diào)節(jié)刺激發(fā)放，進而降低刺激相關(guān)的不良反應(yīng)。因傳統(tǒng)的DBS可將刺激傳到傳導(dǎo)束，干擾正常生理性網(wǎng)絡(luò)活動，故可產(chǎn)生發(fā)音困難等不良反應(yīng)。雖然aDBS同樣會將電流傳到傳導(dǎo)束，但因刺激發(fā)放只發(fā)生在β振蕩病理性改變時，因而可減少刺激時間，減弱不良反應(yīng)。而當服用美多芭后，β振蕩受到抑制，刺激時間明顯減少，阻止了藥物與刺激疊加后帶來的過度治療及異動的出現(xiàn)。雙側(cè)aDBS或可成為治療PD的一種安全、高效方式[31]，而探索PD患者不同臨床表現(xiàn)所對應(yīng)的LFPs變化是促進aDBS臨床應(yīng)用的動力之一。

　　綜上，STN-LFPs不同頻段的病理性振蕩與PD患者運動遲緩、僵直、震顫等癥狀密切相關(guān)，且DBS對病理性震蕩的抑制程度與PD患者運動癥狀的改善程度呈明顯的相關(guān)性。另外，利用STN不同亞區(qū)的LFPs特性，有助于提高靶點定位的準確性，同時為術(shù)后程控時觸點的選擇提供參考。此外，LFPs可作為反饋信號參與aDBS參數(shù)的調(diào)節(jié)，為閉環(huán)刺激的實現(xiàn)提供重要的技術(shù)保證。