任何患者經(jīng)至少兩種抗癲癇藥物足量治療的情況下，仍不能持續(xù)發(fā)作緩解，即符合難治性癲癇的ILAE標(biāo)準(zhǔn)。除此之外，還有很多針對不同目的的定義。如果經(jīng)過治療，癲癇發(fā)作無論由于何種原因不能緩解12個月，也可被定義為難治性癲癇。這個定義基于一項有影響力的院內(nèi)觀察性研究，目前在美國正逐漸被接受。根據(jù)這個定義，36%新診斷癲癇的患者為難治性。但如果只將接受合適治療（包括手術(shù)）后仍有頻發(fā)嚴(yán)重發(fā)作作為標(biāo)準(zhǔn)，則只有5%～10%新診斷的患者符合難治性癲癇。完全難治性癲癇的診斷要滿足至少使用過6種抗癲癇藥物仍不能控制發(fā)作，因為約17%的患者即使之前已使用過2～5種藥物，再加用另一種藥物后仍可達(dá)到無發(fā)作。這些數(shù)據(jù)表明，即使對于使用過多種抗癲癇藥物仍有發(fā)作的患者，臨床醫(yī)生也不能隨意放棄。

　　目前對耐藥性癲癇的機(jī)制仍了解得不充分?，F(xiàn)有的觀點包括轉(zhuǎn)運假說、靶點假說、網(wǎng)絡(luò)假說、基因變異假說，以及內(nèi)源性嚴(yán)重性假說。但沒有一個假說能夠充分解釋癲癇患者為何發(fā)生耐藥性，因此還需要研究新的更有力的解釋。有趣的是，抑郁癥病史和治療前癲癇頻發(fā)與耐藥性相關(guān)。這方面的研究及其他觀察性研究表明，疾病嚴(yán)重性、精神并發(fā)癥和耐藥性癲癇可能有共同的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，但這一假說還需更多的研究支持。

　　近期對癲癇形成及發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的進(jìn)展，讓我們能夠把研究重點轉(zhuǎn)移到利用癲癇形成及難治性癲癇的動物模型做靶點相關(guān)的治療研究。系統(tǒng)生物學(xué)方法是靶點研究的有效方法。它采用新型高通量技術(shù)，使用功能基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表觀遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的方法，分析大量、多種分子，從而由多種互不相同的假說中找到正確的致病通路，進(jìn)而有助于確定選擇哪些靶點。借助動物模型或人類的癲癇腦組織的分子表達(dá)譜，也有望識別癲癇形成及發(fā)病的新的藥物靶點，并且有可能發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致癲癇的共同終末通路上的基因。最近發(fā)現(xiàn)的幾條可能的致病途徑和藥物靶點均支持這一觀點，其中尤其受關(guān)注的靶點見下圖。更多有關(guān)靶點的討論可見于其他研究。

　　沒有Ⅰ類證據(jù)表明任何上市的抗癲癇藥物對難治性癲癇具有優(yōu)于其他藥物的療效。另外，也沒有證據(jù)表明新型抗癲癇藥能顯著降低難治性比例。加上第二種抗癲癇藥的作用僅稍優(yōu)于安慰劑。最近一篇薈萃（meta）分析匯總了11106例難治性癲癇患者的54個隨機(jī)對照臨床試驗，相比安慰劑組，添加新抗癲癇藥后癲癇的緩解率只升高6%，發(fā)作頻率下降50%的概率只升高21%，這說明需要更好的策略來尋找更有效的控制難治性癲癇的抗發(fā)作藥物。

　　第一種藥物控制癲癇發(fā)作失敗與難治性癲癇

　　對于第一種藥物無法控制癲癇發(fā)作的患者，有以下兩種選擇：更換另一種單藥治療（替代），或聯(lián)合治療（添加），后者指在現(xiàn)有單藥上添加第二種藥物。沒有隨機(jī)臨床研究提供哪種方案更優(yōu)的證據(jù)。當(dāng)?shù)谝环N藥物存在嚴(yán)重特應(yīng)性副作用時應(yīng)采用替代方案，但其他時候大部分臨床醫(yī)生更傾向逐漸加量的添加治療，主要是因為后者能避免基線藥物停用后的反彈性發(fā)作。此外，新一代的非酶誘導(dǎo)藥物作為添加治療更容易起效和維持。

　　對于臨床病程符合耐藥性癲癇定義的患者，相對短期的隨機(jī)對照臨床試驗表明，加用的藥物越多，發(fā)作緩解的可能性越小，特別是從服用1種藥物到3種藥物時，以及有局部病灶的癲癇患者。在一處癲癇門診開展的有代表性的觀察性研究中，單藥控制的無發(fā)作率為61.8％，如第一種藥物無效，無發(fā)作率下降至41.7%。在第一種藥物無效的患者中，因缺乏療效而治療失敗的患者其后續(xù)無發(fā)作比例為11%，遠(yuǎn)小于因無法耐受副作用或特應(yīng)性反應(yīng)而治療失敗的患者（無發(fā)作比例分別為41%和55%）。令人欣慰的是，一項隨訪40年的縱向觀察研究發(fā)現(xiàn)，在嘗試2種藥物仍不能控制癲癇發(fā)作的患者中，接近4/5最終至少長達(dá)1年無發(fā)作，其中半數(shù)患者長達(dá)5年無發(fā)作。這項研究中，病因為特發(fā)性或隱源性是達(dá)到無發(fā)作的唯一有顯著性意義的預(yù)測指標(biāo)。