癲癇是老年人群的高發(fā)疾病，其發(fā)病率列該年齡段神經(jīng)系統(tǒng)疾病中第三位，僅次于癡呆和卒中。且隨著年齡的增長(zhǎng)升高[1]。國(guó)外針對(duì)老年人的大規(guī)模相關(guān)研究結(jié)果顯示，約2%的居家老年人及9%的看護(hù)機(jī)構(gòu)老年人在接受抗癲癇藥物治療[2]?？R西平作為抗癲癇藥物中的代表，可使細(xì)胞即將發(fā)生去極化時(shí)抑制產(chǎn)生快速動(dòng)作電位，控制腦細(xì)胞的異常放電而治療癲癇。但此種作用同樣可以影響心肌細(xì)胞的電傳導(dǎo)，可能引起三度房室傳導(dǎo)阻滯這一類較為罕見卻又可能致命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。本文報(bào)告兩例卡馬西平治療相關(guān)的高齡三度房室傳導(dǎo)阻滯病例，結(jié)合現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)分析此類患者臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)。

　　1病例資料

　　病例一女性，94歲，主訴"胸悶、憋喘1d"獨(dú)自來診。患者于來診前1d前無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、憋喘。無胸痛、心悸，無發(fā)熱、咳痰，無咳血、黑曚、暈厥。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診查心電圖見三度房室傳導(dǎo)阻滯，心率37次/min，血壓156/95mmHg、神志正常。查血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶譜正常。既往高血壓病，平時(shí)血壓150/80mmHg左右。否認(rèn)冠心病、糖尿病病史。無β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑及抗心律失常藥物服用史。查體：體溫36.6℃，心率36次/min，呼吸21次/min，血壓150/70mmHg。神清，營(yíng)養(yǎng)變好，查體合作。頸靜脈充盈。雙肺呼吸音粗，無明顯干濕啰音。復(fù)查心電圖：Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，心率36次/min(圖1)。復(fù)查血心肌酶譜、電解質(zhì)、肝腎功能、血?dú)夥治觥⑿仄菊?。考慮患者胸悶癥狀與Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯緩慢心律失常有關(guān)。予以異丙腎上腺素5ug/min持續(xù)泵入維持心率于45～50次/min，硝酸酯藥物控制血壓。請(qǐng)心內(nèi)科會(huì)診后考慮患者高齡，操作風(fēng)險(xiǎn)較大，暫不行起搏器植入術(shù)。目前血壓穩(wěn)定，建議繼續(xù)藥物治療并完善相關(guān)檢查，積極尋找可能存在的可逆致病因素。

　　但治療6h后心率上升不明顯。家屬來院補(bǔ)訴患者有癲癇病史3年，長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物卡馬西平0.1g，3次/d及丙戊酸鈉0.5g，1次/d；另兩天前因上感自行服用甲磺酸左氧氟沙星0.2g，2次/d治療；另見患者既往心電圖，提示不完全右束支傳導(dǎo)阻滯(圖2)。考慮患者Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯與服用卡馬西平可能相關(guān)，立即停用卡馬西平及甲磺酸左氧氟沙星。急查卡馬西平濃度為8mcg/ml(參考范圍：4～12mcg/ml)。48h后患者心率逐漸上升，穩(wěn)定于60～70次/min，胸悶癥狀逐漸緩解。5d后病情穩(wěn)定出院。

　　病例二88歲女性，因入院前1h于坐位時(shí)出現(xiàn)暈厥就診。無心悸、胸痛、胸悶等其他主訴?；颊呒韧腥嫔窠?jīng)痛，長(zhǎng)期服用卡馬西平200mg/d治療。急救車轉(zhuǎn)運(yùn)至我院，途中心電監(jiān)護(hù)見Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，心室率38～49次/min。查體：體溫36.7℃，心率36次/min，呼吸21次/min，血壓120/80mmHg。雙肺呼吸音粗，無明顯干濕啰音。心音有力，律齊，未聞及病理性雜音。復(fù)查心電圖：Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，心率43次/min。查血電解質(zhì)、血糖、心肌酶譜、甲狀腺功能、胸片均正常?？R西平血藥濃度為2.7mcg/ml(參考范圍：4～12mcg/ml)。因不能除外心律失常的發(fā)生是否有卡馬西平的藥理作用有關(guān)，立即停用該藥。次日，患者房室傳導(dǎo)阻滯消失。復(fù)查心電圖見竇性心律，心率66次/min。后觀察4d，病情無反復(fù)，心電生理檢查未見特殊異常。隨訪5個(gè)月，未再出現(xiàn)暈厥及房室傳導(dǎo)阻滯心電圖表現(xiàn)。

　　2討論

　　兩例高齡患者在卡馬西平治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯，進(jìn)而導(dǎo)致心動(dòng)過緩。在停用后心率逐漸增加，最后穩(wěn)定于正常范圍，相關(guān)臨床表現(xiàn)亦隨之好轉(zhuǎn)。提示該患者嚴(yán)重心律失常與卡馬西平作用密切相關(guān)。其實(shí)該藥引起的致死性心律失?，F(xiàn)象早已有報(bào)道，是癲癇患者藥源性死亡的一個(gè)重要原因。早在1987年Jacome[3]就首次報(bào)道了卡馬西平可引起癲癇患者心動(dòng)過緩而導(dǎo)致暈厥和死亡，此后相關(guān)的其他臨床病例也逐漸被報(bào)道，針對(duì)該現(xiàn)象的研究也逐步開展。結(jié)合目前相關(guān)資料和本文兩例患者病情，考慮主要有以下幾個(gè)方面原因造成此種嚴(yán)重不良反應(yīng)。

　　首先，心律失常的出現(xiàn)與卡馬西平本身特殊的作用機(jī)制有關(guān)。作為目前全球處方量最高的抗癲癇藥物，其主要藥理機(jī)制是與奎尼丁相近的膜穩(wěn)定作用，能降低神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)Na＋和Ca2＋的通透性，降低4相自動(dòng)除極電位及延長(zhǎng)浦氏纖維的動(dòng)作電位時(shí)間有關(guān)。從而降低細(xì)胞的興奮性，延長(zhǎng)不應(yīng)期，從而影響包括房室結(jié)在內(nèi)的心臟組織的傳導(dǎo)。該藥甚至可以用于能對(duì)抗由地高辛中毒所致的快速型心律失常。其誘發(fā)的心律失常主要有兩種形式：竇性心動(dòng)過速或以房室傳導(dǎo)阻滯為主的緩慢性心律失常，且常出現(xiàn)于輕中度升高或如病例2的正常，甚至低于治療劑量的血清藥物濃度。而如本研究?jī)衫^低劑量卻又較嚴(yán)重的心動(dòng)過緩更多見于高齡女性[4]。Kasarskis等[5]報(bào)道26例由于癲癇或三叉神經(jīng)痛而服用常規(guī)劑量卡馬西平后出現(xiàn)緩慢型心律失常或房室傳導(dǎo)阻滯的患者，其中81%是女性。這種性別集中趨勢(shì)現(xiàn)象的原因尚不明確，但卻值得臨床醫(yī)師予以關(guān)注。

　　其次，老年癲癇患者合并癥多，常需多種疾病同時(shí)治療，且癲癇病程長(zhǎng)，抗癲癇藥物聯(lián)合使用率高。因此可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的藥物間相互作用更為常見和值得關(guān)注。在一項(xiàng)包括9682例65歲以上新診斷癲癇并接受抗癲癇藥物治療的退伍軍人的研究中，抗癲癇藥與其他藥物間相互作用的發(fā)生率達(dá)45.5%。實(shí)際上除了致緩慢性心律失常作用外，抗癲癇藥物的其他諸多不良反應(yīng)在老年患者這一群體中也十分明顯，部分甚至僅見于老年人。如卡馬西平和奧卡西平則在老年人中更容易引起抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征及低鈉血癥，當(dāng)年齡大于65歲時(shí)該不良反應(yīng)發(fā)病率成倍增長(zhǎng)(3.8%比7.3%)[6]。在本文病例1患者聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸鈉作為聯(lián)合治療藥物，該藥可增加卡馬西平活性代謝產(chǎn)物卡馬西平環(huán)氧化物半衰期，提高其濃度從而增加不良反應(yīng)發(fā)生率并能引起較大幅度的血藥濃度波動(dòng)。此外，患者發(fā)病前兩天服用的甲磺酸左氧氟沙星中的磺胺可與卡馬西平競(jìng)爭(zhēng)CYP450酶，從而干擾卡馬西平的代謝，誘發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生。卡馬西平除了之前已經(jīng)提到的與磺胺、丙戊酸鈉聯(lián)用時(shí)代謝速度下降外，一項(xiàng)包括12例患者的小規(guī)模研究顯示，卡馬西平與托吡酯合用時(shí)會(huì)使托吡酯清除率下降40%；此外大環(huán)類脂類藥物也被證實(shí)存在類似作用。而另一項(xiàng)類似規(guī)模實(shí)驗(yàn)顯示在最大推薦劑量卡馬西平治療時(shí)，聯(lián)用托吡酯易出現(xiàn)卡馬西平中毒癥狀，但具體機(jī)制尚不明[7,8]。

　　第三，老年患者本身的身體機(jī)能衰退所帶來的生理變化對(duì)抗癲癇藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)影響也非常顯著，如果關(guān)注不夠及時(shí)可能導(dǎo)致如本研究提及病例的不良事件的發(fā)生?？R西平經(jīng)肝臟代謝，主要代謝產(chǎn)物10，11-環(huán)氧化卡馬西平，半衰期為25～65h。老年患者在抗癲癇治療過程中最顯著相關(guān)變化就是藥物的血藥濃度不穩(wěn)定和藥物敏感性增高以及半衰期等藥物清除指標(biāo)的延長(zhǎng)[9]。正常的腎功能在40歲以后會(huì)以每年10%的速度衰減，而肝功能也有類似趨勢(shì)，從而影響該藥的代謝速率。而更直接的研究結(jié)果顯示，在應(yīng)用卡馬西平的年齡大于65歲的人群中，非糖化血清蛋白水平下降將導(dǎo)致游離卡馬西平比例升高。針對(duì)高齡老年人(平均年齡83.3歲)藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示其藥物總清除率下降40%，提示治療時(shí)同樣必須針對(duì)年齡調(diào)整劑量[10]。

　　盡管已有大量討論關(guān)于老年人應(yīng)用抗癲癇藥物這一復(fù)雜問題的文獻(xiàn)發(fā)表，但其中僅有小部分是針對(duì)用藥安全性，包括不良反應(yīng)和藥物間相互作用這一治療基點(diǎn)的。而單就卡馬西平而言，已有相關(guān)研究表明其在較低劑量就可發(fā)揮理想療效，而年輕人群中相對(duì)較高的正常劑量則可能導(dǎo)致如本文所提及的三度房室傳導(dǎo)阻滯等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，乃至危及生命[11]。

　　總之，了解老年患者等特殊群體的自身生理、病理特點(diǎn)以及該年齡段卡馬西平等抗癲癇藥物與其他藥物相互作用的特殊性十分重要[12]。臨床醫(yī)師應(yīng)在使用抗癲癇藥物前充分針對(duì)每位患者的年齡、合并癥等問題進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，權(quán)衡利弊后制定用藥方案并適時(shí)監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)。