吡哆醇依賴性癲癇（pyridoxinedependentepilepsy，PDE），又稱維生素B6（VitB6）依賴性癲癇，由Hunt等在1954年首次報道，是一種能引起新生兒頑固性癲癇的少見常染色體隱性遺傳病，患兒常表現(xiàn)為難以控制的癲癇反復發(fā)作，且常規(guī)抗癲癇藥治療無效，在靜脈給予大劑量吡哆醇可完全控制。16歲以下兒童患病率為1/70000-1/20000，通過吡哆醇實驗性治療有效和撤藥后癲癇發(fā)作仍可再被吡哆醇控制可確診，但由于缺乏特異性診斷手段，常會導致誤診、漏診，并給患兒帶來嚴重的神經(jīng)后遺癥。

　　發(fā)病機制

　　1.神經(jīng)生化機制

　　研究發(fā)現(xiàn)，吡哆醇依賴性癲癇患者的腦組織和腦脊液中γ-氨基丁酸（gamma-amino-butyricacid，GABA）減少而谷氨酸水平升高，其中GABA是谷氨酸在谷氨酸脫羧酶（glutamicaciddecarboxylase，GAD）的作用下生成，但GAD要發(fā)揮作用則需要磷酸吡多醛（pyridoxalphosphate，PLP），而PLP是吡哆醇的生物活性輔酶形式。GAD通常以GAD-65和GAD-67兩種形式存在，其中GAD-65主要調(diào)節(jié)神經(jīng)末稍的GABA生成，起抑制性神經(jīng)遞質(zhì)作用，而抑制PLP可引起能被吡哆醇逆轉(zhuǎn)的癲癇發(fā)作。有學者提出吡哆醇依賴性癲癇患者先天性PLP和GAD-65結合異常導致的GABA神經(jīng)遞質(zhì)合成減少，從而引起癲癇發(fā)作閾值的降低導致癲癇發(fā)作。

　　2.遺傳學研究

　　吡哆醇依賴性癲癇是一種少見的常染色體隱性遺傳疾病，與染色體5q31基因有關。2000年Cormier-Daire等通過基因連鎖分析證實了PDE的致病基因于5q31，同時發(fā)現(xiàn)GAD基因GAD1(2q31)和GAD2(10p23)無明顯異常，提出GAD基因突變與PDE無關。2005年Bennet等通過6個非血緣關系的北美家族的家系基因組單倍型分析，發(fā)現(xiàn)PDE具有遺傳異質(zhì)性，但有1個家系沒有5q31基因突變。學者認為，大部分患者看上去都可以找到位于5q31染色體的ALDH7A1基因，這些突變引起了α-AASA脫氫酶缺陷，繼而導致PLP缺乏，引起癲癇發(fā)作。

　　臨床表現(xiàn)

　　吡哆醇依賴性癲癇的典型的臨床表現(xiàn)是患兒出生后數(shù)小時內(nèi)即可發(fā)生頑固性癲癇，表現(xiàn)為常規(guī)抗癲癇藥物無法控制癲癇發(fā)作，而靜脈給予吡哆醇可迅速控制癲癇發(fā)作。有些患兒在出生前宮內(nèi)即有發(fā)作，表現(xiàn)為宮內(nèi)發(fā)作性活動過度與活動減少交替出現(xiàn)，或者娩出時曾發(fā)生胎兒窘迫和羊水胎糞污染，出生后癲癇發(fā)作可表現(xiàn)為全面強直陣攣發(fā)作、局灶性或多灶性發(fā)作等多種形式發(fā)作，并常出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)及頻繁發(fā)作，少數(shù)患兒表現(xiàn)為嬰兒痙攣。

　　大多數(shù)嬰幼兒早期出現(xiàn)易激惹、尖叫、嘔吐、腹脹、呼吸異常、循環(huán)障礙、酸中毒、窒息等臨床表現(xiàn)，后期出現(xiàn)行為異常、肌張力異常、對聲、光及觸覺產(chǎn)生過度驚跳反應等臨床癥狀。

　　輔助檢查

　　1.哌可酸（L-pipecolicacid，PA）和a-氨基已二酸半醛（α-aminoadipicsemialdehyde，α-AASA）

　　研究發(fā)現(xiàn)，PA和AASA在尿、血漿和腦脊液中都顯著升高，并可作為吡哆醇依賴性癲癇的診斷性生物標志物。由于ALDH7A1基因缺陷，PA濃度在治療前可達到正常值的4-5倍，吡哆醇治療后仍然可有1.5-3.0倍的輕度上升。AASA是ALDH7A1基因缺陷的特有標志，而PA在肝臟疾病和過氧化物酶缺陷性疾病中也會繼發(fā)性升高，故是非特異性標志。尿中α-AASA濃度測定被認為是一種無創(chuàng)性的診斷手段，可避免利用撤除吡哆醇治療的診斷方式對患者帶來的危險性。

　　2.腦電圖（electroencephalographic，EEG）

　　近來研究提出，吡哆醇依賴性癲癇患兒無特征性EEG表現(xiàn)，但也有學者提出，給予吡哆醇治療前，新生兒有高電壓節(jié)律性δ慢波活動，小嬰兒多為爆發(fā)抑制圖形。應用維生素B6后，患兒腦電圖背景節(jié)律基本正常；部分患兒可見少許癇樣發(fā)作波，部分患兒腦電圖完全正常。

　　3.神經(jīng)影像學

　　頭顱CT和MRI顯示彌漫性皮質(zhì)萎縮，尤其是前額區(qū)明顯。其它損害如側腦室周圍軟化形成囊腔、胼胝體發(fā)育不良及后部變薄、小腦萎縮、腦積水等亦可發(fā)生；但也有學者報告一家系2例PDE患兒，其長期隨訪CT及MRI未見明顯異常。Alkan等提出磁共振波譜法可以發(fā)現(xiàn)吡哆醇依賴性癲癇的特征性代謝特點，即額葉和頂枕葉皮質(zhì)的天冬氨酸/肌酸（NAA/CR）比率下降，提示神經(jīng)元的死亡。Shih等報道了7月齡PDE患兒，MRI顯示腦灰質(zhì)和腦白質(zhì)萎縮，3個月前正電子發(fā)射斷層掃描顯示皮質(zhì)代謝降低，靜脈系統(tǒng)擴張，體感誘發(fā)電位顯示雙側皮質(zhì)電位缺失。

　　診斷

　　吡哆醇依賴性癲癇是一種臨床少見疾病，其臨床表現(xiàn)差異大，療效也易發(fā)生變化，診斷比較困難。目前PDE臨床診斷主要為：嬰幼兒出生后常規(guī)抗癲癇藥物難以控制的癲癇發(fā)作；應用維生素B6后癲癇發(fā)作立即停止，而應用其他抗癲癇藥物無效；停用維生素B6再次出現(xiàn)癇樣發(fā)作；發(fā)作前腦電圖多為爆發(fā)-抑制圖形，應用維生素B6后腦電圖背景節(jié)律可基本正常，伴或不伴有癇樣放電。尿中α-AASA和PA測量可以作為一種簡單的確診方式。ALDH7A1基因分析也為臨床提供了一種產(chǎn)前診斷方式。除了實驗室檢查之外，神經(jīng)影像學資料、腦電圖、同胞患有吡哆醇依賴性癲癇或者死于癲癇持續(xù)狀態(tài)的家族史等都有助于此病的診斷。

　　治療

　　對于維生素B6治療劑量，目前尚無統(tǒng)一意見，學者們推薦若維生素B6可以控制癲癇發(fā)作，則患兒應每日25-200mg/d口服吡哆醇，并且接著停用所有抗癲癇藥物。不同患者的治療劑量具有個體差異性，一些癲癇發(fā)作在很小劑量就得到控制，然而其他人需要更高劑量。合并胃腸炎或發(fā)熱性呼吸道感染等急性疾病患者每日吡哆醇劑量可加倍。最大推薦劑量是500mg/d。大劑量吡哆醇的副反應為可逆性周圍感覺神經(jīng)病變。

　　在PDE患兒中，PLP缺乏可導致一系列癇樣發(fā)作、精神發(fā)育遲緩等臨床癥狀，有研究發(fā)現(xiàn)應用PLP治療較吡哆醇更有效。有學者發(fā)現(xiàn)，PDE患兒在臨床中應用吡哆醇無效，而應用PLP后癇樣發(fā)作停止，臨床癥狀改善，尤其對部分臨床表現(xiàn)為嬰兒痙攣的患兒更有效。