左乙拉西坦的簡(jiǎn)介

　　左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）為吡拉西坦衍生物，是一種新型抗癲癇藥物，于1999年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，最初用于成人部分性癲癇發(fā)作，2005年其口服片劑和溶液劑被批準(zhǔn)用于4歲及以上兒童部分性發(fā)作的輔助治療。2007年在中國(guó)上市（商品名為開(kāi)浦蘭），作為一種新型抗癲癇藥物，LEV作用機(jī)制獨(dú)特，起效迅速，表現(xiàn)出良好的抗癲癇療效和耐受性、安全性，除用于難治性癲癇的輔助治療之外，其適應(yīng)癥也逐漸擴(kuò)展到新診斷癲癇的單藥治療，有廣闊的應(yīng)用前景。本品具有生物利用度高、藥動(dòng)學(xué)呈線性、蛋白結(jié)合率低、肝臟代謝少、能快速獲得穩(wěn)定血藥濃度和藥物相互作用小等特點(diǎn)，是臨床用藥較安全的藥物。

　　左乙拉西坦的藥理作用

　　傳統(tǒng)抗癲癇藥物一般通過(guò)作用于離子通道或興奮-抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)來(lái)起作用，而LEV作用機(jī)制與傳統(tǒng)的抗癲癇藥物不同，它既不作用于神經(jīng)遞質(zhì)或受體，對(duì)神經(jīng)元門控鈉離子、鈣離子通道也沒(méi)有影響。研究顯示LEV可能通過(guò)與其作用靶點(diǎn)-中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白SV2A結(jié)合來(lái)發(fā)揮抗癲癇作用。雖然到目前為止，LEV作用的詳細(xì)機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明，但近年來(lái)的研究結(jié)果表明：LEV在治療濃度時(shí)并不影響γ-氨基丁酸（GABA）能和谷氨酸能神經(jīng)元介導(dǎo)的突觸傳遞，其作用靶點(diǎn)是中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白SV2A，SV2A是一種具有12個(gè)跨膜域的糖蛋白，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)突觸囊泡的胞外分泌功能和突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；研究發(fā)現(xiàn)，SV2A是LEV結(jié)合的位點(diǎn)，在癲癇發(fā)作中起重要的作用；而其他的抗癲癇藥物中，尚未發(fā)現(xiàn)有與SV2A結(jié)合的現(xiàn)象。LEV對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作的大鼠點(diǎn)燃模型的點(diǎn)燃過(guò)程和點(diǎn)燃狀態(tài)均具有抑制作用，它能抑制爆發(fā)“點(diǎn)燃”而不影響正常神經(jīng)元興奮性，提示其選擇性阻止超同步及發(fā)作活動(dòng)的傳播。體內(nèi)、體外試驗(yàn)顯示，LEV抑制海馬癇樣突發(fā)放電，而對(duì)正常的神經(jīng)元興奮性無(wú)影響，提示LEV可能選擇性地抑制癇樣突發(fā)放電超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。

　　左乙拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)

　　LEV為極易溶解和具有高度滲透性的化合物，口服幾乎可以完全吸收，生物利用度達(dá)95%，不受食物的影響。LEV達(dá)峰時(shí)間為0.6-1.3h，2次/天，用藥兩天即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，易于透過(guò)血腦屏障。藥物與血漿蛋白結(jié)合率<10%，LEV在體內(nèi)主要經(jīng)乙酰胺水解酶系水解代謝（占給藥劑量的24%），其水解代謝不依賴肝臟細(xì)胞色素P450酶系。LEV對(duì)肝藥酶無(wú)抑制或誘導(dǎo)作用，66%以原型從腎臟排泄，水解代謝的主要產(chǎn)物無(wú)藥理活性，也從腎臟排泄。進(jìn)食可減慢其吸收速度，但不影響吸收程度。無(wú)論單劑量或多次給藥，血藥濃度與劑量呈線性關(guān)系。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其藥動(dòng)學(xué)不受其他經(jīng)常聯(lián)合使用的抗癲癇藥（AED）影響，也不會(huì)影響其他AED如苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸、苯巴比妥、撲米酮、拉莫三嗪及口服避孕藥（乙炔雌二醇、左炔諾孕酮丸）、地高辛和華法林等。LEV大部分經(jīng)腎臟排泄，因此腎功能受損患者其血藥濃度升高，半衰期延長(zhǎng)，需根據(jù)患者的肌酐清除率進(jìn)行劑量調(diào)整。

　　左乙拉西坦的適應(yīng)癥

　　主要用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的添加治療，也可單用于成人部分性癲癇發(fā)作及全身性發(fā)作，對(duì)青少年肌陣攣癲癇、難治性癲癇發(fā)作、兒童失神癲癇及癲癇持續(xù)狀態(tài)也有一定的療效。有報(bào)道稱LEV對(duì)癲癇患者的認(rèn)知功能有改善作用，同時(shí)也可用于其他原因（如腦炎、腦缺氧等）引起的肌陣攣。

　　左乙拉西坦的使用方法

　　成人（>18歲）和青少年（12-17歲）體重>50kg，起始劑量為500mg，2次/日，劑量的變化應(yīng)為2-4周增加或減少500mg，2次/日。4-11歲的兒童和青少年（12-17歲）體重≤50kg，起始劑量是10mg/kg，2次/日，劑量變化應(yīng)以每?jī)芍茉黾踊驕p少10mg/kg，2次/日。兒童和青少年體重≥50kg，劑量和成人一致。老年人（≥65歲）根據(jù)腎功能狀況調(diào)整劑量。應(yīng)盡量使用最低有效劑量。

　　左乙拉西坦常見(jiàn)的不良反應(yīng)

　?、偃矸磻?yīng)和給藥部位不適：較為常見(jiàn)的癥狀為乏力。

　?、谏窠?jīng)系統(tǒng)不適：很常見(jiàn)的癥狀有嗜睡；常見(jiàn)的癥狀有健忘、共濟(jì)失調(diào)、驚厥、頭暈、頭痛、運(yùn)動(dòng)過(guò)度、震顫。

　?、劬裥睦碜兓阂准?dòng)、抑郁、情緒不穩(wěn)、敵意、失眠、神經(jīng)質(zhì)、人格改變、思維異常；不良事件報(bào)道有行為異常、攻擊性、易怒、焦慮、錯(cuò)亂、幻覺(jué)、易激動(dòng)、精神異常、自殺、自殺性意念、自殺企圖。

　?、芟啦贿m：腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐。

　?、荽x和營(yíng)養(yǎng)障礙：食欲減退。

　?、薅懊月废到y(tǒng)不適：眩暈。

　?、哐鄄坎贿m：復(fù)視。

　?、?a name='InnerLinkKeyWord' href='//m.zjzhongke.cn/yyzd/huxixitong/' target='_blank'>呼吸系統(tǒng)不適：咳嗽增加。

　?、崞つw和皮下組織異常變化：皮疹；不良事件報(bào)道有脫發(fā)，某些病例中，停藥后可自行恢復(fù)。

　　⑩血液系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)異常變化：白細(xì)胞減少、嗜中性細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少、血小板減少等。

　　藥物的相互作用

　　體外數(shù)據(jù)顯示治療劑量范圍內(nèi)的LEV及其主要代謝物，既不是人體肝臟細(xì)胞色素P450、環(huán)氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制劑，也不是它們具有高親合力的底物，因此不易出現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。另外，LEV不影響丙戊酸的體外葡萄苷酶作用。LEV血漿蛋白結(jié)合率低(＜10%)，不易產(chǎn)生因與其他藥物競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)所致臨床顯著性的相互作用。

　　1.左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（AEDs）間的相互作用

　?、俦酵子⑩c：LEV對(duì)苯妥英藥物代謝不產(chǎn)生作用；苯妥英也不影響LEV的藥代動(dòng)力學(xué)特性。

　?、诒焖徕c：LEV不改變丙戊酸鈉藥代動(dòng)力學(xué)特性，丙戊酸鈉不改變LEV吸收的速率或程度，或其血漿清除率，或尿液排泄。

　?、蹖?duì)安慰劑對(duì)照臨床研究獲得的LEV和其他抗癲癇藥物（卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比妥和丙戊酸鈉）的血清濃度進(jìn)行了評(píng)估，數(shù)據(jù)顯示LEV不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度；這些常用的抗癲癇藥物也不影響LEV藥代動(dòng)力學(xué)特性。

　　2.左乙拉西坦與其他藥物間的相互作用

　?、倏诜茉兴帲悍肔EV不影響含有炔雌醇和左炔諾孕酮口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性，或促黃體激素和黃體酮含量水平，表明LEV不影響避孕藥功效；應(yīng)用口服避孕藥，并不影響LEV的藥代學(xué)特性。

　?、诘馗咝粒悍肔EV不影響每日劑量地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性；服用地高辛，并不影響LEV的藥代學(xué)特性。

　　③華法令：服用LEV不影響華法令的藥代動(dòng)力學(xué)特性，凝血時(shí)間不受左LEV影響；應(yīng)用華法令并不影響本品的藥代學(xué)特性。