托吡酯簡(jiǎn)介

　　托吡酯（TPM）是一種新型的廣譜抗癲癇藥物，商品名為妥泰，1980年首次在實(shí)驗(yàn)室中合成，1986年首次用于治療癲癇患者，1995年在英國(guó)上市，1999年獲準(zhǔn)在我國(guó)上市。該藥用于控制部分性發(fā)作、全面性發(fā)作、部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作，對(duì)于難治性癲癇及癲癇綜合征都有明顯的療效。該藥具有獨(dú)特的三重作用機(jī)制，口服后吸收迅速完全，呈線(xiàn)性藥動(dòng)學(xué)特征，生物利用度高，血漿半衰期長(zhǎng)，耐受性與安全性較好，國(guó)內(nèi)外已廣泛用于臨床。

　　托吡酯的藥理作用

　　TPM是一個(gè)由氨基磺酸脂取代單糖的新型抗癲癇藥物，具有獨(dú)特的三重作用機(jī)制：①TPM阻斷神經(jīng)元持續(xù)去極化導(dǎo)致的反復(fù)電位發(fā)放，此作用與使用TPM后的時(shí)間密切相關(guān)，表明TPM可以阻斷鈉通道；②TPM可以增加γ-氨基丁酸（GABA）激活GABA受體的頻率，加強(qiáng)氯離子內(nèi)流，表明TPM可增強(qiáng)抑制性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用；③TPM可以阻滯海仁草酸/AMPA亞型谷氨酸受體從而阻斷谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)興奮作用，還有輕度鈣離子阻斷與碳酸酐酶抑制作用。

　　托吡酯的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

　　與其他抗癲癇藥物比較，TPM的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)為：藥代動(dòng)力學(xué)呈線(xiàn)性，主要經(jīng)腎清除，半衰期長(zhǎng)，蛋白結(jié)合率低，無(wú)活性代謝物。TPM對(duì)肝藥酶的誘導(dǎo)作用弱，食物不影響藥物吸收，不需要進(jìn)行定期的血藥濃度監(jiān)測(cè)。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，TPM的血藥濃度與療效或不良反應(yīng)之間無(wú)相關(guān)性?？诜湛於耆?，1-2h達(dá)峰水平；生物利用度81%-95%，進(jìn)食不影響吸收，血漿蛋白結(jié)合率僅15%，為線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)；其代謝物有6種，但均無(wú)重要藥理活性；半衰期為20-30h，故可每日口服1次，但在新用藥患者仍建議每日服2次；藥物60%-80%以原形從腎排出，腎臟有損害者半衰期提高2-4倍。

　　托吡酯的適應(yīng)癥及劑量

　　作為成人和兒童難治性癲癇發(fā)作的輔助治療，包括單純及復(fù)雜部分性發(fā)作、部分性發(fā)作繼發(fā)全面性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、Lennox-Gastaut綜合征、West綜合征及全面性發(fā)作的添加治療。也已用作單藥治療取得很好療效。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)TPM對(duì)神經(jīng)病性疼痛、肥胖、狂躁抑郁癥及偏頭痛也有一定作用。

　　應(yīng)用TPM時(shí)為減少不良反應(yīng)宜逐漸加量，成人初量為25mg，每晚服1次，以后每1-2周增加25-50mg，分2次服用。平均維持量為100-200mg，最大劑量可達(dá)500mg，少數(shù)頑固性發(fā)作可用到1000mg，宜分2-3次服用。兒童2歲以上第一周為0.5-1mg/（kg.d），每晚1次，以后每周增加0.5-1mg/（kg.d），分2次服，有效劑量為5-9mg/（kg.d）。

　　托吡酯的不良反應(yīng)

　　由于TPM通常與其它抗癲癇藥合用，因此不可能確定是哪種藥物或是哪幾種藥物與不良反應(yīng)有關(guān)。在快速調(diào)整劑量的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀，包括共濟(jì)失調(diào)、注意力受損、意識(shí)模糊、頭暈、疲勞、感覺(jué)異常、嗜睡和思維異常；較為少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括焦慮、遺忘、食欲不振、失語(yǔ)、憂(yōu)郁、復(fù)視、情緒不穩(wěn)、惡心、眼球震顫、言語(yǔ)表達(dá)障礙、味覺(jué)倒錯(cuò)、視覺(jué)異常和體重減輕；罕見(jiàn)腎石癥的報(bào)道；有個(gè)別血栓栓塞的報(bào)道，其與藥物間的相關(guān)性不明確。

　　藥物間相互作用

　?、僭谄渌拱d癇藥（苯妥英鈉、磷苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸、撲米酮、苯巴比妥）基礎(chǔ)上加用此藥，一般不會(huì)改變它們的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，但在個(gè)別情況下，在苯妥英鈉基礎(chǔ)上加用TPM可升高苯妥英鈉的濃度；苯妥英鈉和卡馬西平可降低TPM的血漿濃度。

　?、诖怂幙山档偷馗咝恋臐舛取?/p>

　?、鄞怂庍€可降低口服避孕藥的效果。

　?、芘c乙酰唑胺、雙氯非那胺、醋甲唑胺和多佐胺聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加尿石癥的危險(xiǎn)。

　?、莶灰c其他中樞神經(jīng)藥物及酒精同時(shí)服用。

　　⑥停藥應(yīng)逐漸減量以免出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

　　注意事項(xiàng)

　　①對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響：TPM作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可產(chǎn)生嗜睡、頭暈或其他相關(guān)癥狀，也可能導(dǎo)致視覺(jué)障礙和/或視力模糊；這些不良事件均可能使患者在駕駛汽車(chē)或操縱機(jī)器時(shí)發(fā)生危險(xiǎn)，特別是處于用藥早期的患者。

　　②行為障礙和認(rèn)知缺陷：在使用本品的治療中，曾觀(guān)察到情緒障礙和抑郁的發(fā)生率有所增加，用此藥可增加患者產(chǎn)生自殺觀(guān)念或行為的風(fēng)險(xiǎn)。

　?、鄹喂δ懿蝗焊喂δ苁軗p的患者應(yīng)慎用本品，因其使本品的清除可能下降。

　?、軤I(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充：若使用本品時(shí)體重下降，可考慮補(bǔ)充膳食或增加進(jìn)食。

　　⑤腎結(jié)石：對(duì)伴有潛在腎石病因素的患者可能有增加腎石形成以及出現(xiàn)有關(guān)體征和癥狀如腎絞痛、腎區(qū)疼痛和側(cè)腹疼痛的危險(xiǎn)。

　?、藜傩越暫屠^發(fā)性閉角型青光眼綜合征：接受TPM治療的患者中有報(bào)告出現(xiàn)假性近視和繼發(fā)性閉角型青光眼的綜合征，癥狀包括突發(fā)視力下降及眼睛疼痛，癥狀一般在開(kāi)始TPM治療的一個(gè)月內(nèi)發(fā)生。

　　⑦代謝性酸中毒：伴有高氯血癥的非陰離子間隙的代謝性酸中毒（即血清重碳酸鹽水平低于正常范圍，又非呼吸性堿中毒）可能與使用TPM治療有關(guān)；血清重碳酸鹽水平的降低可能是由于TPM對(duì)腎臟碳酸酐酶有抑制作用。

　?、嗳焉锲谟盟帲簞?dòng)物研究表明，本品具有生殖毒性，在對(duì)大鼠進(jìn)行的試驗(yàn)中，TPM可通過(guò)胎盤(pán)屏障；妊娠記錄數(shù)據(jù)顯示，妊娠期使用本品與先天畸形（例如顱面缺損，如唇裂、顎裂、尿道下裂，以及身體各系統(tǒng)的異常）可能具有相關(guān)性。

　?、岵溉槠谟盟帲篢PM可自哺乳大鼠的乳汁中排出，在研究中未對(duì)TPM在人乳中的排泄進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)患者有限的觀(guān)察顯示了TPM會(huì)經(jīng)母乳排出；由于許多藥物可經(jīng)人乳排泄，哺乳期婦女用藥應(yīng)權(quán)衡利弊，根據(jù)情況選擇用藥期間是否停止哺乳。