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【癲癇篇】（五）抗癲癇藥物---氯硝西泮

2017-08-26 來源：腦外好大夫  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要：氯硝西泮作用類似地西泮，但抗驚厥作用比前者強(qiáng)5倍，且作用迅速。氯硝西泮可用于控制各型癲癇，尤其適用于失神發(fā)作、嬰兒痙攣癥、肌陣攣性發(fā)作、運(yùn)動不能性發(fā)作及Lennox-Gastaut練合征。

　　氯硝西泮的簡介

　　氯硝西泮（Clonazepam）又稱氯硝安定，為硝基安定的氯化物，屬于長效苯二氮類鎮(zhèn)靜藥物，1969年首次報(bào)道氯硝西泮治療癲癇有效。苯二氮卓類藥物有抗驚厥、焦慮、抑郁及控制精神運(yùn)動性興奮、躁動等多種作用，其中抗癲癇作用最為突出，常見不良反應(yīng)有鎮(zhèn)靜、困倦、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、記憶下降等。盡管氯硝西泮的癲癇治療譜廣，但由于該藥療效維持時(shí)間短，且有明顯的鎮(zhèn)靜和耐受性等副作用，限制了該藥在癲癇治療中的長期應(yīng)用。

　　氯硝西泮抗癲癇的機(jī)制

　　氯硝西泮對多種類型癲癇有效。氯硝西泮能阻斷局部病灶電活動的擴(kuò)散，縮短高濃度青霉素在貓腦內(nèi)所引起的癇性放電時(shí)程，延長癇性放電間隙，其抗癲癇作用可能是阻斷癲癇原發(fā)部位放電擴(kuò)散的神經(jīng)通路，并提高其發(fā)作的閾值所致。近年來發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)存在特異性苯二氮卓受體，其分布與腦內(nèi)γ-氨基丁酸（GABA）的分布在密度上相一致；氯硝西泮與GABA有高度親和力；苯二氮卓類藥物能促進(jìn)GABA中介的突觸前和突出后抑制作用，但不能直接作用于GABA受體，也不受GABA的合成、存儲、釋放和攝取的影響，不改變GABA在體內(nèi)的代謝。在一般情況下，GABA受體被一種抑制性調(diào)控蛋白所掩蓋，后者阻礙GABA與受體的結(jié)合，苯二氮卓類藥物能從受體部位排除GABA調(diào)控蛋白，使GABA與其受體的親和力加強(qiáng)，促進(jìn)Cl-通道開放，細(xì)胞負(fù)極化，使神經(jīng)元的興奮性降低，從而加強(qiáng)GABA的抑制性效應(yīng)。

　　氯硝西泮的藥代動力學(xué)特征

　　氯硝西泮口服吸收良好，1-2小時(shí)后達(dá)到血漿藥峰濃度，口服單劑1-5mg后，其吸收率為81.2-98.1%，血漿蛋白結(jié)合率為87%。氯硝西泮相對不溶于水，但其有較高的脂溶性，易透入生物膜，分布迅速。靜注后，易透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，且作用迅速，持續(xù)時(shí)間長，其消除半衰期為18.7-39.0小時(shí)；98%在肝內(nèi)代謝，主要代謝產(chǎn)物有7-氨基衍生物，然后乙?；纬梢阴０费苌铮淮送?，亦可在C-3位上轉(zhuǎn)化，其代謝產(chǎn)物以葡萄糖醛酸及硫酸鹽結(jié)合物形式排除體外。氯硝西泮幾乎全部被代謝，每天以原形從尿中排出者不足0.5%，其控制癲癇發(fā)作的血清有效濃度為0.02-0.08μg/ml。

　　氯硝西泮的臨床應(yīng)用

　　氯硝西泮作用類似地西泮，但抗驚厥作用比前者強(qiáng)5倍，且作用迅速。氯硝西泮可用于控制各型癲癇，尤其適用于失神發(fā)作、嬰兒痙攣癥、肌陣攣性發(fā)作、運(yùn)動不能性發(fā)作及Lennox-Gastaut練合征。

　?、俪赡耆顺Ｓ昧浚浩鹗紕┝繛?.5mg/d，每日3次，每3天增加0.5-1mg，直到發(fā)作被控制或出現(xiàn)了不良反應(yīng)為止;用量應(yīng)個(gè)體化，成年人最大量每日不超過20mg。

　?、谛撼Ｓ昧浚?0歲以下或體重＜30kg的兒童，起始劑量為每日/每千克體重0.01-0.03mg，分2-3次服用，以后每3日增加0.25-0.5mg，直至達(dá)到0.1-0.2mg每日/每千克體重或出現(xiàn)不良反應(yīng)為止。氯硝西泮的療程一般不超過3-6個(gè)月。

　　氯硝西泮的即刻止癇作用與地西泮相仿，氯硝西泮的藥效持續(xù)時(shí)間明顯長于地西泮，彌補(bǔ)了地西泮起效快但藥效持續(xù)時(shí)間短的缺陷。單次靜脈注射氯硝西泮1-4mg（在30秒左右緩慢靜脈注射），60%的病人可控制長達(dá)24小時(shí)，即刻或二次注射后的控制率為83.3%，控制癲癇狀態(tài)的有效率較地西泮為佳，腦電圖改善與臨床好轉(zhuǎn)相一致。

　　氯硝西泮的戒斷反應(yīng)

　　長時(shí)間使用氯硝西泮會造成心理、生理上的依賴，突然停服后可以出現(xiàn)戒斷綜合征的癥狀：①輕度癥狀有腹痛、肌肉酸痛、怕光、視力模糊、語言困難、感冒癥狀、失眠、噩夢、情緒不穩(wěn)、心跳過速、高血壓、喪失平衡、虛汗；②嚴(yán)重癥狀有抑郁癥、自殺傾向、人格失常、抽搐、幻覺、僵硬癥、休克，患者撤藥中出現(xiàn)的副作用絕大多數(shù)是由于撤藥速度過快或突然撤藥造成的，其結(jié)果被患者誤認(rèn)為該藥不能撤退，最后導(dǎo)致患者即使無效也害怕和恐懼撤藥，給患者和家屬造成沉重的心理負(fù)擔(dān)，并使他們的生活質(zhì)量明顯下降。應(yīng)與患者進(jìn)行良好、有效的溝通，消除患者對撤藥的恐懼和擔(dān)心；90%以上患者通過減慢撤藥速度最終撤退該藥，且并未出現(xiàn)明顯副作用，提示該藥的撤退是一個(gè)緩慢的過程。

　　氯硝西泮的不良反應(yīng)

　　氯硝西泮的副作用發(fā)生率為16-90%，因不能耐受而停藥者占10-36%。常見的副作用有嗜睡、困倦乏力、共濟(jì)失調(diào)、口渴、頭暈、惡心、眩暈、鎮(zhèn)靜、困倦、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、記憶下降等行為及個(gè)性改變（常見于兒童，包括活動過度、不安、注意力不集中、易怒、攻擊行為）；此外尚可有眼球震顫、構(gòu)音障礙、肌張力低下、視力模糊、復(fù)視，偶爾見流涎、體重增加，皮膚色素沉著，短暫性脫發(fā)和皮疹，粒細(xì)胞減少等。

　　隨著臨床中的廣泛應(yīng)用，對其不良反應(yīng)也在不斷深入，其中主要有：

　　①意識障礙：氯硝西泮可致意識障礙，多在大劑量時(shí)發(fā)生；

　?、谡T發(fā)癲癇大發(fā)作：有學(xué)者曾提出氯硝西泮可加重癲癇大發(fā)作；

　?、劭谇粺凭C合征（BMS），系指口腔黏膜表現(xiàn)正常，而患者主訴受累部位有燒灼樣或者燙傷感覺；

　?、芩邪Y，患者夜間入睡以后出現(xiàn)無目的活動，無言語，來回走動，神志模糊，持續(xù)約20-30分鐘后上床睡覺，早晨醒后對夜間發(fā)生的事情均無記憶；

　?、萋认跷縻€可引起呼吸抑制、急性肺水腫等呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

　　氯硝西泮使用時(shí)有兩種弊端，一是在中等劑量時(shí)產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜作用，二是產(chǎn)生抗癲癇作用的耐受性。前者可通過聯(lián)合用藥減少劑量，從而清除或減輕其不良反應(yīng)；在抗癲癇作用耐受性方面，應(yīng)避免用于長期治療，從而規(guī)避其因長時(shí)間用藥所產(chǎn)生的耐受，以及藥物突然撤退所產(chǎn)生的戒斷反應(yīng)。從目前的臨床應(yīng)用效果來看，氯硝西泮主要的作用還是用于癲癇大發(fā)作時(shí)對于驚厥的控制，其對癲癇持續(xù)狀態(tài)的控制效果比較顯著。

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