苯妥英鈉簡介

　　苯妥英鈉（phenytoin，PHT）為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽，作為最常用的抗癲癇藥已有半個多世紀(jì)的歷史。1937年苯妥英鈉用于癲癇動物模型并取得成功，1938年開始用于臨床，它是第一個根據(jù)動物模型研制的抗癲癇藥物，可以說是抗癲癇藥物的里程碑。PHT可穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜，抑制Na+通道及快速滅活Ca2+通道，抑制Ca2+內(nèi)流及K+外流，抑制異常高頻放電，但具有明顯的使用依賴性，且血藥濃度的治療劑量和中毒劑量十分接近，臨床應(yīng)用中毒副作用大，不良反應(yīng)多。治療過程中應(yīng)注意嚴(yán)密監(jiān)測血濃度，及時調(diào)整用藥劑量，盡量減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

　　苯妥英鈉的作用機(jī)制

　?、侔d癇發(fā)作是由于大腦神經(jīng)元異常放電所引起的短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常，而PHT對大發(fā)作的控制主要是由于提高病灶周圍正常細(xì)胞的興奮閾值，從而抑制異常高頻放電向周圍正常腦組織的擴(kuò)散。膜穩(wěn)定作用是PHT上述藥理作用的基礎(chǔ)，電生理和放射性配基-受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PHT對于Na+通道具有選擇性阻斷作用，可減少Na+內(nèi)流并呈現(xiàn)出明顯的使用依賴性阻滯，即對高頻率異常放電的神經(jīng)元的Na+通道阻滯作用明顯，可抑制其高頻反復(fù)放電，而對正常神經(jīng)元的低頻放電無明顯影響。治療濃度的PHT能選擇性地阻斷小鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元和脊髓神經(jīng)元的持久高頻反復(fù)放電（SRF），SRF的形成是由于神經(jīng)處于高度興奮狀態(tài)，Na+依賴性動作電位不斷形成的結(jié)果，其性質(zhì)與電休克驚厥相似。PHT主要與失活狀態(tài)的Na+通道結(jié)合，阻止Na+內(nèi)流，這是PHT抗驚厥作用的主要機(jī)制。

　?、谥委煗舛鹊腜HT能選擇性阻斷L和N型Ca2+通道，抑制Ca2+內(nèi)流，也呈現(xiàn)使用依賴性阻滯。較高濃度的PHT鈉還能抑制K+外流，使動作電位時程延長。

　?、跴HT能通過抑制神經(jīng)末梢對γ-氨基丁酸（GABA）的攝取，使GABA受體上調(diào)，間接增強(qiáng)GABA的作用，使Cl-內(nèi)流增加，神經(jīng)細(xì)胞膜超極化；PHT通過上述作用和機(jī)制抑制異常高頻放電的擴(kuò)散，使癲癇發(fā)作停止。

　　苯妥英鈉的藥代動力學(xué)特征

　　PHT體內(nèi)代謝與其他抗癲癇藥物顯著不同的是其代謝過程存在限速或飽和的現(xiàn)象，在小劑量時PHT存在代謝呈一級動力學(xué)過程，而大劑量、血藥濃度較高時則為零級動力學(xué)過程，因此，PHT半衰期是隨著劑量與血藥濃度的變化而發(fā)生改變，當(dāng)劑量增大、血藥濃度增高時，其半衰期延長，易出現(xiàn)蓄積中毒。PHT有效血藥濃度為10-20mg/L，兒童通常在接近5mg/L時開始起效，一般＜10mg/L時多數(shù)患兒治療有效，超過20mg/L易發(fā)生毒性反應(yīng)，當(dāng)超過30mg/L時多數(shù)患兒出現(xiàn)明顯中毒表現(xiàn)。一般認(rèn)為當(dāng)血藥濃度接近10mg/L時，極易由一級動力學(xué)消除轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵墑恿W(xué)過程，此時血藥濃度的蓄積大于劑量的增加，容易發(fā)生中毒。因此強(qiáng)調(diào)臨床服用PHT時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)測定的結(jié)果合理調(diào)整劑量，以免發(fā)生毒性反應(yīng)。

　　苯妥英鈉的臨床應(yīng)用

　　PHT是治療大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥物，適用于治療全身強(qiáng)直-陣孿性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作（精神運(yùn)動性發(fā)作、顳葉癲癇）、單純部分性發(fā)作（局限性發(fā)作）和癲癇持續(xù)狀態(tài)。但對失神發(fā)作（小發(fā)作）無效，有時甚至使病情惡化。

　　PHT對中樞系統(tǒng)的不良反應(yīng)在最初的幾周內(nèi)比較明顯，故減少其不良反應(yīng)可增強(qiáng)患者的依從性。此外，還應(yīng)從小劑量開始開始服用，成人一般200mg/d為起始劑量，緩慢的增加劑量直至發(fā)作控制或最大可耐受劑量。治療過程中患者如果出現(xiàn)頭暈、嗜睡、疲勞等，可暫時停止增加劑量或者酌情減少當(dāng)前的用量，待不良反應(yīng)消退后再繼續(xù)增加至目標(biāo)劑量，癲癇臨床診療指南中給出的成人維持劑量為250-300mg/d。兒童的起始劑量一般為5mg/(kg·d)，以后逐漸增加至維持劑量4-8mg/(kg·d)，但最大劑量不能超過250mg，每日服藥次數(shù)以2-3次為宜。

　　由于其血藥濃度為10mg/L時可控制癲癇發(fā)作，20mg/L時則出現(xiàn)毒性反應(yīng)，因此其治療窗十分狹窄，安全范圍小，易發(fā)生血藥濃度過高引起的毒性反應(yīng)，所以血藥濃度的監(jiān)測十分必要，應(yīng)在患者服用PHT達(dá)到維持劑量及每次調(diào)整劑量后進(jìn)行。通過監(jiān)測血藥濃度，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者的個體情況，及時調(diào)整PHT劑量，進(jìn)行個體化藥物治療；這不僅可以提高藥物治療效果，也可減少或避免藥物的不良反應(yīng)。

　　藥物相互作用

　　PHT對其他藥物的作用：

　　PHT的酶誘導(dǎo)作用可減低其他抗癲癇藥物如卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、非爾氨酯、苯二氮卓類、噻加賓、唑尼沙胺及奧卡西平，以及口服抗凝劑、口服避孕藥、類固醇、氯霉素、茶堿、華法林等的血藥濃度，或降低這些藥物的療效。

　　其他藥物對PHT的作用：

　　同時服用卡馬西平、非爾氨酯、西咪替丁、華法林、氯霉素、異煙肼、舒噻美、氟康唑等可抑制PHT的代謝而增高其血藥水平。利福平、抗酸劑、氨己烯酸、丙戊酸等可減低PHT的血藥水平，由于丙戊酸對PHT的蛋白結(jié)合置換，故其游離濃度不變。

　　不良反應(yīng)

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　　常見于劑量有關(guān)的反應(yīng)有眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、嗜睡及頭痛，多見于血藥濃度超過80-100μmol/L（20-25μg/ml），但也可見于較低濃度時；其他與劑量有關(guān)的癥狀有意識模糊、不自主運(yùn)動（張力障礙、口面運(yùn)動障礙及舞蹈癥），偶見發(fā)作加重。

　　②特異反應(yīng)性不良反應(yīng)

　　皮疹約見于5%患者，常發(fā)生在治療初始4周，可伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大及嗜酸性粒細(xì)胞增多，罕見嚴(yán)重的剝皮性皮炎。血液方面可見白細(xì)胞減低，嚴(yán)重的粒細(xì)胞增多癥、血小板減少及再生障礙性貧血十分罕見。長期PHT治療能引起可逆性淋巴結(jié)病，病理上類似淋巴瘤。肝中毒少見，發(fā)生于用藥的六周內(nèi)，常伴皮疹及發(fā)熱，1/3患者會致死，這要和用PHT常見的無癥狀性肝酶升高區(qū)別；有時出現(xiàn)類似于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的表現(xiàn)，但可逆。

　?、勐圆涣挤磻?yīng)

　　長期應(yīng)用可有記憶力、注意力及智力衰退。容貌改變和牙齦增生、多毛、面部變粗糙及痤瘡，因此慎用于兒童及年輕女性。用PHT時因葉酸缺乏引起大紅細(xì)胞癥，約見于50%患者，但明顯的巨成紅細(xì)胞性貧血只見于1%以下。PHT可以起陽痿和性欲減退，可能和游離睪酮濃度的改變有關(guān)。高濃度的血清PHT可抑制胰島素的釋放而致高血糖，還可見急性肝性卟啉病發(fā)作。

　　苯妥英鈉中毒

　　PHT的治療窗狹窄，常由于患者及其家屬擅自加量而引起急性中毒，主要表現(xiàn)為：小腦和前庭系統(tǒng)癥狀，如眩暈、震顫、視力障礙、及共濟(jì)失調(diào)等；還可出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭痛、精神錯亂及昏迷等癥狀；并能抑制胰島素釋放，引起高血糖，甚至酮癥酸中毒或高滲性非酮癥昏迷。

　　診斷PHT中毒主要依據(jù)：

　　PHT超常規(guī)劑量服用史；有小腦功能障礙的體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查PHT血液濃度超標(biāo)。一旦診斷成立應(yīng)立即停用PHT，并促進(jìn)其排泄，對癥處理主要的治療方法為血液灌流。

　　長期服用PHT也可致其在體內(nèi)蓄積，從而引起慢性中毒，主要表現(xiàn)為：

　?、傺例l增生，是最常見的慢性中毒反應(yīng)；

　?、谛∧X綜合征：表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、手顫和復(fù)視；與其劑量和血藥濃度關(guān)系密切；

　?、鄞竽X受損，產(chǎn)生苯妥英鈉腦病，臨床表現(xiàn)為智能缺陷或出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的局灶性體征，病人的認(rèn)識、感覺及運(yùn)動機(jī)能都有明顯的降低，有的病人還可出現(xiàn)各種不自主運(yùn)動等；

　　④長期服用苯妥英鈉可引起小腦損害，主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，眼球震顫等；

　?、葜車窠?jīng)病，主要表現(xiàn)是感覺減退，膝反射和跟腱反射減弱或消失。