一、自身免疫性癲癇

　　癲癇為大腦皮層神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致抽搐、認(rèn)知功能損害等為特點(diǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前其病因不詳，且無(wú)特效治療方案。盡管臨床上已有數(shù)十種抗癲癇藥物用于癲癇的治療，70％以上的癲癇患者病情能夠得到控制，但仍有30％左右的患者經(jīng)規(guī)范化抗癲癇治療發(fā)作仍不能得到有效控制。

　　研究數(shù)據(jù)表明此類癲癇患者的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)了異常，在對(duì)這類患者加以免疫療法后，癲癇癥狀能夠得以控制，故對(duì)此類病人進(jìn)行免疫學(xué)檢查變得尤為重要，臨床醫(yī)生遇到癲癇病人應(yīng)該更多考慮癲癇癥狀與自身免疫疾病之間的關(guān)系，因考慮到難治性癲癇的發(fā)病機(jī)制與免疫功能紊亂相關(guān)，后有學(xué)者將自身抗體或免疫細(xì)胞介導(dǎo)的癲癇定義為自身免疫性癲癇。最新的研究表明幾乎每5個(gè)癲癇患者中就有1個(gè)合并自身免疫疾病，且有學(xué)者報(bào)道患有橋本甲狀腺炎的患者具有較高的癲癇發(fā)生率。還有學(xué)者對(duì)難治性癲癇患者進(jìn)行了隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)14％的患者腦脊液和血清中化驗(yàn)出自身免疫抗體，這些自身抗體對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響作用仍在探索中。針對(duì)自身抗體本身還是炎癥反應(yīng)導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)損傷仍存在爭(zhēng)議。2002年在日內(nèi)瓦召開的國(guó)際自身免疫病會(huì)議上最早提出自身免疫性癲癇的概念。此會(huì)議在癲癇發(fā)展史上具有重大意義。

　　二、流行病學(xué)特點(diǎn)

　　許多研究者得出結(jié)論，至少有10％的癲癇發(fā)病是由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的。最近的研究表明，患自身免疫疾病的患者新發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)4倍。合并自身免疫疾病的癲癇患者占17.5％，且多在診斷為自身免疫疾病后的1～2年內(nèi)發(fā)作。患有相同免疫疾病的兒童癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)較成年人更高，而且女性比男性癲癇發(fā)病的機(jī)率更高口。研究者公認(rèn)癲癇發(fā)作與I型糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、橋本氏甲狀腺炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征，以及重癥肌無(wú)力等諸多自身免疫疾病有密切聯(lián)系。

　　三、病因與發(fā)病機(jī)制

　　大量臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑對(duì)部分癲癇患者療效明顯，之后相繼有學(xué)者在許多癲癇患者的血清及腦脊液中發(fā)現(xiàn)炎性標(biāo)志物與抗體，臨床與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持癲癇發(fā)作與自身免疫反應(yīng)及獲得性免疫反應(yīng)相關(guān)，故中樞神經(jīng)系統(tǒng)因有大腦屏障做掩護(hù)而無(wú)免疫應(yīng)答的說(shuō)法已被推翻。其中獲得性免疫效應(yīng)細(xì)胞(抗原特異性B細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞)被激活后引起大腦炎癥反應(yīng)；在大腦，自身免疫細(xì)胞由小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞組成，當(dāng)被病原體激活后產(chǎn)生炎癥介質(zhì)損傷腦組織，且越來(lái)越多證據(jù)表明自身免疫炎癥極大地促進(jìn)了癲癇發(fā)作，大量的臨床及生物學(xué)數(shù)據(jù)支持自身抗體致癲癇作用。

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)有10％～20％的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并癲癇，血清檢測(cè)提示抗磷脂抗體陽(yáng)性，該抗體的存在易使腦動(dòng)脈形成血栓導(dǎo)致腦組織梗死；可與腦磷脂發(fā)生交叉反應(yīng)等多個(gè)病理機(jī)制引起免疫介導(dǎo)的腦組織損傷。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血清及腦脊液中高滴度的GABAA受體抗體參與介導(dǎo)的自身免疫腦炎，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作或難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，該抗體選擇性地降低突觸處的GABAA受體，出現(xiàn)氨基丁酸能相關(guān)癥狀，常合并自身免疫綜合征，免疫治療效果尚可。還有學(xué)者分別對(duì)51例難治性癲癇和49例普通癲癇患者血清抗谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)普通癲癇患者血清中未發(fā)現(xiàn)GApA，8例難治性癲癇患者血清呈GADA陽(yáng)性，3例抗胰島細(xì)胞抗體也呈陽(yáng)性，其中1例有自身免疫病史，均說(shuō)明GADA與治療抵抗性癲癇相關(guān)，但尚不明確該抗體與癲癇發(fā)作的具體作用機(jī)制及因果聯(lián)系。這種免疫介導(dǎo)的炎癥具體導(dǎo)致癲癇的病理過(guò)程仍需要進(jìn)一步闡明。故免疫介導(dǎo)的炎癥為癲癇發(fā)病的主要病理機(jī)制仍具有局限性，為了更好地闡明它們之間的關(guān)系，功能與分子免疫學(xué)研究將成為新的研究方向。另外，T細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等外周細(xì)胞通過(guò)多種路徑參與癲癇的發(fā)生與發(fā)展，但無(wú)證據(jù)顯示這些細(xì)胞的改變是導(dǎo)致癲癇的重要因素，至于它們是不是判斷癲癇預(yù)后和死亡率的指標(biāo)仍需后期研究證明。

　　四、癥狀與診斷

　　自身免疫性癲癇的臨床特征包括：急性或亞急性起病、每三個(gè)月至少發(fā)作一次癲癇、多種形式的癲癇發(fā)作、常規(guī)抗癲癇藥難以控制，病毒感染前驅(qū)癥狀、自身免疫疾病或家族史、既往或近期腫瘤病史、血清及腦脊液化驗(yàn)不僅提示炎性改變(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白含量升高或免疫球蛋白寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性)，并可檢測(cè)出神經(jīng)組織相關(guān)抗體。但自身免疫性癲癇目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，除上述臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查外，還可行頭顱MRI檢查，MRI顯示病灶腦組織炎性改變，即病灶部位T2呈高信號(hào)，增強(qiáng)后可強(qiáng)化。

　　五、預(yù)后

　　多數(shù)臨床醫(yī)師依據(jù)癲癇的表現(xiàn)形式而不是潛在的病因選擇合適的抗癲癇藥，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者病因不明確，且1/3的患者對(duì)抗癲癇藥不敏感，手術(shù)治療常常無(wú)效，術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)50％。許多臨床醫(yī)師的實(shí)踐經(jīng)歷告訴我們?cè)缙诿庖忒煼ńY(jié)合抗癲癇藥可以達(dá)到最佳療效，并更好地改善自身免疫性癲癇或難治性癲癇的預(yù)后，故在最初診斷癲癇疾病時(shí)，自身免疫因素不容忽視，如因此出現(xiàn)漏診而耽誤最佳治療時(shí)間，可能對(duì)病人及其家庭造成嚴(yán)重的影響。無(wú)論如何，只有對(duì)癲癇病因有更深刻的了解，才能研制出新的治療方案，進(jìn)而改善預(yù)后。

　　六、治療

　　臨床醫(yī)生根據(jù)患者臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查高度懷疑是自身免疫性癲癇時(shí)，可首選糖皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療，待病情平穩(wěn)后將以最低有效劑量的免疫抑制劑維持療效。除此之外，早期血漿置換與靜脈注射免疫球蛋白單獨(dú)或聯(lián)合治療均取得明顯療效，癥狀改善后復(fù)測(cè)血清及腦脊液抗體滴度水平較之前下降。當(dāng)遇到病情較重的癲癇患者時(shí)，環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗可作為二線用藥。

　　有學(xué)者觀察到GAD-A介導(dǎo)的免疫相關(guān)腦炎通過(guò)早期免疫抑制療法癥狀明顯改善，且患者血清GADA大幅下降，觀察治療1月仍無(wú)癲癇發(fā)作，因此支持GAD-A為導(dǎo)致癲癇發(fā)病的直接致病物質(zhì)。盡管癲癇再次頻繁發(fā)作，免疫抑制療法仍是首選的治療方案，但是否能有效控制發(fā)作及長(zhǎng)期維持治療仍需研究證實(shí)。

　　目前，難治性癲癇的診治仍是癲癇專家關(guān)注的難題，新的治療方案有待研究，關(guān)于是否將參與免疫反應(yīng)的特定細(xì)胞成分(細(xì)胞因子、小膠質(zhì)細(xì)胞等)作為靶目標(biāo)尚存爭(zhēng)議，未來(lái)這將對(duì)學(xué)者提出新的挑戰(zhàn)。

　　七、小結(jié)

　　盡管癲癇為第3種最常見慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但具體導(dǎo)致癲癇發(fā)作的分子機(jī)制尚不明確?？傊窠?jīng)組織相關(guān)抗體或免疫細(xì)胞反應(yīng)介導(dǎo)的癲癇對(duì)常規(guī)抗癲癇藥物不敏感，但對(duì)免疫調(diào)節(jié)治療效果明顯，且早期免疫干預(yù)治療預(yù)后較好。