癲癇是由大腦皮質(zhì)神經(jīng)元過度異常放電而導致的短暫性腦功能障礙。2014年，美國認為癲癇是由腦部疾病即間隔24h以上發(fā)生的、至少2次的非誘發(fā)性或反射性癇性發(fā)作；未來10年內(nèi)，與2次非誘發(fā)癇性發(fā)作總體再發(fā)風險至少有60％近似再發(fā)可能性的、單次非誘發(fā)或反射性癇性發(fā)作診斷為癲癇綜合征。癲癇不是一個單獨的疾病而是一個有關病因、病理生理學及臨床表現(xiàn)復雜的癥候群。

　　一、癲癇原發(fā)性病因和繼發(fā)性病因

　　1原發(fā)性病因

　　原發(fā)性病因指在目前檢測手段未能找到任何獲得性致病因素的癲癇，遺傳因素可能是主要的致病因素。在單基因遺傳性疾病和染色體疾病中，有不少伴有癲癇，很多的基因改變與癲癇有關，離子通道基因突變而導致的癲癇，稱之為“通道病”，如電壓依賴性T型鈣通道a1H亞基(alpha1Hvoltage—dependentTtypecalciumchannelsubunit，CACANlH)基因的突變引起其所表達的T型鈣通道的異常而引起的小兒失神癲癇。近來發(fā)現(xiàn)調(diào)控非基因印跡的普拉德．威利-安琪兒綜合征(nonimprintedinPrader-Willi/Angelmansyndrome，NIPA)的基因位于15q11，2一個與遺傳全身性癲癇有關的區(qū)域，大量在兒童期有失神癲癇的患者有NIPA2基因的突變型CP、1178F、PN2445和P3445-E335InSD。NIPA2蛋白是NIPA2基因表達的位于細胞膜和早期核內(nèi)體的高選擇鎂離子轉(zhuǎn)運蛋白，它的功能是轉(zhuǎn)運細胞外的鎂離子到細胞質(zhì)。異常的NIPA2蛋白不能有效轉(zhuǎn)運細胞外的鎂離子到細胞質(zhì)而造成細胞內(nèi)鎂離子濃度降低，進而增強了突觸N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspanicacid，NMDA)受體的瞬時電流效應導致失神癲癇。另外在單基因異常導致癲癇的研究中，亦發(fā)現(xiàn)了個人基因的多效性表達，如在一個家族中，由溶質(zhì)載體家族2促葡萄糖轉(zhuǎn)運成員1基因(solutecarrierfamily2facilitatedglucosetransportermember1，SLC2A1)的突變引起1型葡萄糖轉(zhuǎn)運體缺陷綜合征而導致的癲癇有多種發(fā)作形式。

　　2繼發(fā)性性病因

　　繼發(fā)性癲癇的病因較多，主要是一些導致皮質(zhì)損傷的因素，如感染、腦血管病及創(chuàng)傷等。此外腦某些區(qū)域有潛在的產(chǎn)生癲癇的能力，最可能的位置就是大腦新皮質(zhì)和海馬。

　　炎癥可以促使癲癇性發(fā)作或使其持續(xù)發(fā)作。在原有癲癇的患者中，神經(jīng)系統(tǒng)炎癥可以加劇癇性發(fā)作或增加他們的發(fā)病頻率，與此同時，全身性炎癥可以通過離子通道的失活或抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等導致癇性放電。盡管炎癥直接影響神經(jīng)血管和膠質(zhì)細胞的功能，全身性炎癥主要是通過破壞血一腦屏障的功能而起作用；血管內(nèi)皮直接破壞或各種器質(zhì)性因素使血流中白細胞流動增快，血管通透性增加，進而使血-腦屏障破壞。血一腦屏障的顯著特征之一是能夠維持大腦和血液之間的離子和滲透梯度。

　　血一腦屏障的破壞可以增加神經(jīng)元放電，有些學者認為血-腦屏障破壞導致細胞內(nèi)外K+平衡紊亂，亦有學者認為血一腦屏障破壞導致滲透壓異常，內(nèi)皮細胞滲透壓的改變破壞了細胞緊密連接從而引發(fā)了癲癇。

　　很多炎癥性因子參與了癲癇的產(chǎn)生。如白介素-6(interleukin一6，IL-6)，IL-17A，γ-干擾素和其他細胞因子在癲癇患者的外周血液和腦脊液中明顯升高，這些因子與癲癇有密切關系。高遷移率族蛋白B(highmobilitygroupboxehromosomalprotein，HMGB)是一種免疫催化劑，廣泛分布在皮質(zhì)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的細胞核中，當外界有適當?shù)男盘柎碳ぜ毎麜r，HMGBI的賴氨酸殘基被乙酰化，然后釋放到細胞外。它在調(diào)節(jié)免疫和炎癥中有多種功能，它既可以作為一種核因子，又可以作為一個細胞因子來介導感染引起的炎癥免疫損傷等。HMGBl與Toll樣受體-2(Toll—likereceptors，TLR2)或TLR4結(jié)合通過髓樣分化因子88(myeloiddifferentiationfactor88，MyD88)依賴性信號通路促進促炎細胞因子的轉(zhuǎn)錄，目前發(fā)現(xiàn)HMGBl和TLR4信號在過度興奮導致癲癇發(fā)作的發(fā)展和維持機制中有重要作用。HMGBl的誘發(fā)癲癇作用類似于IL-1B。在一定程度上是由NMDA受體調(diào)制的。在局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良、結(jié)節(jié)性硬化癥等引起的癲癇患者中TLR4表達顯著增加。

　　卒中是老年癲癇患者的重要因素，卒中后2w內(nèi)發(fā)生的癲癇稱為早發(fā)性癲癇。2w后發(fā)生的癲癇稱遲發(fā)性癲癇。卒中2年后出現(xiàn)的癲癇發(fā)作稱為非常遲發(fā)型癲癇，目前發(fā)現(xiàn)卒中后遲發(fā)性癲癇較多見，顱內(nèi)出血是早發(fā)性和遲發(fā)性癲癇的一個易發(fā)因素，很多遲發(fā)性癲癇發(fā)生在腦血管病2年后。并且腦組織的缺損范圍、顱內(nèi)血腫的存在或消失時間及病人的年齡決定了卒中后癲癇的嚴重程度。

　　癲癇是原發(fā)腦腫瘤的一個常見表現(xiàn)形式，尤其是低分化的腫瘤。神經(jīng)膠質(zhì)瘤占全部腦腫瘤的一半以上，是腫瘤相關性癲。

　　癇的一個常見原因。盡管65％一90％低分化腫瘤的患者既往有癥狀性癲癇發(fā)作，但很多與這些患者有相似組織學和位置的腦腫瘤患者無癲癇發(fā)作。故癲癇發(fā)作不僅與由腫瘤與累及部位有關，而且在腫瘤的基因和微環(huán)境之間仍有很復雜的相互作用。近來發(fā)現(xiàn)少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤和少突星形細胞瘤的患者比星形細胞瘤的患者更易發(fā)生癲癇。這可能意味著膠質(zhì)瘤的生物學特點與癲癇發(fā)生密切相關。

　　二、癲癇的電生理機制

　　癲癇是由于過度的皮質(zhì)神經(jīng)元異常放電而導致的一過性腦功能障礙。任何一個人在特定的臨床環(huán)境都有可能發(fā)生癲癇，如腦膜炎、低血糖癥等。說明一個正常的腦有發(fā)生癲癇放電的可能。癲癇是指在皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)相互作用下，細胞和亞細胞的水平上產(chǎn)生了特定的生化過程而造成腦部異常電活動的結(jié)果。經(jīng)頭皮腦電圖是檢測正常和異常電活動的基本臨床工具。在細胞水平癲癇異常活動的兩個特征是指神經(jīng)元對興奮輸入的異常反應和大量相鄰神經(jīng)募集超同步進入一個異常放電模式。

　　癲癇灶內(nèi)神經(jīng)元的興奮性改變是癲癇發(fā)生的重要因素，癲癇灶內(nèi)任何一個神經(jīng)元能夠產(chǎn)生刻板的、同步化的電反應稱為發(fā)作性去極化漂移(paroxysmaldepolarizationshift，PDS)。用微電極記錄一個病灶的神經(jīng)元可以看到一個高振幅的、長時程的去極化引起的尖峰電位。它可以引起一連串的動作電位，緊隨其后的是一種后超級化。目前認為除極主要由興奮性遞質(zhì)谷氨酸介導的通道，如NMDA通道和電壓門控的鈣離子通道活化所致。而超級化主要與抑制性的K+電導、γ一氨基丁酸受體有關。后超級化的時程決定著癲癇的持續(xù)時間。迅速終止PDS可能導致異常神經(jīng)元放電的延長而引起癲癇臨床發(fā)作。此外，擴大的神經(jīng)元同步化亦是癲癇的重要特征，神經(jīng)元的超同步化是神經(jīng)元突破了周圍的抑制。目前研究發(fā)現(xiàn)，增強突觸強度可促發(fā)神經(jīng)元形成同步化峰電位而誘發(fā)癲癇樣放電。

　　在顳葉癲癇中，突觸重組和軸突發(fā)芽導致異常的回返性興奮，海馬結(jié)構(gòu)的一個同步化機制的具體部分，包括CA1區(qū)、內(nèi)嗅皮質(zhì)、齒狀回。在海馬齒狀回的部分區(qū)域與周圍顆粒細胞形成單突觸聯(lián)系，在癲癇患者的海馬顆粒細胞中，苔蘚狀纖維發(fā)芽導致一個直接的興奮性電活動。

　　大腦新皮質(zhì)也是產(chǎn)生癲癇的主要部位，研究者用多電極陣列的方法記錄成年大鼠腦切片癲癇電位的空間分布及其特點，發(fā)現(xiàn)大腦淺皮質(zhì)的放電頻率和幅度比深皮質(zhì)略低，淺層和深層神經(jīng)元之間互相耦合是形成尖峰電位的主要機制。

　　非化學突觸傳遞，如縫隙連接，電信號在細胞之間單項傳遞，在某些情況下可能導致海馬神經(jīng)元的放電?？p隙連接蛋白的異常表達是促進癲癇產(chǎn)生的一個重要因素。縫隙連接蛋白(connexin，Cx)是構(gòu)成細胞間縫隙連接的基本結(jié)構(gòu)與功能的一類膜蛋白，Cx30和Cx43主要表達于星形細胞表面。近來研究發(fā)現(xiàn)，在蕓香堿誘導癲癇發(fā)作后的1W至兩個月，Cx30和Cx43在海馬CAl區(qū)、CA3區(qū)及齒狀回高表達。縫隙連接上調(diào)導致海馬神經(jīng)元的過度興奮及神經(jīng)元的同步化運動而誘發(fā)癲癇。而縫隙連接上調(diào)可能不是造成海馬損害的直接原因，其可能主要通過改變細胞外空間體積和離子濃度而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性。

　　三、小結(jié)

　　腦內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡的異?；蛏窠?jīng)元內(nèi)在興奮性的改變可能只是一種癲癇素質(zhì)或易感性的基礎，其他因素如環(huán)境、腦發(fā)育的變化，炎癥，可能是觸發(fā)因素，而癲癇的真正發(fā)生發(fā)展可能是上述諸因素相互作用的結(jié)果。進一步闡明這種發(fā)病機制的相互關系才有可能找到新的治療方法，在癲癇沒有發(fā)生時即阻斷其出現(xiàn)。神經(jīng)控制技術(shù)等的發(fā)展，癲癇的發(fā)生發(fā)展機制將有望清晰地呈現(xiàn)在我們面前，從而不斷地更新或建立治療癲癇的方法。