Shallcross博士等在《Neurology》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性、觀察性研究，一組為癲癇婦女(WWE)的子女，子宮內(nèi)暴露于左乙拉西坦(LEV，553名)或丙戊酸鈉(VPA，544名)，對(duì)照組為懷孕期間沒(méi)有癲癇或無(wú)藥物暴露母親的子女(5133名)，對(duì)兩組兒童的認(rèn)知和語(yǔ)言技能進(jìn)行了比較。

　　癲癇婦女在英國(guó)癲癇妊娠登記處獲得。研究人員在兒童36-54個(gè)月時(shí)進(jìn)行了評(píng)估，建立于24個(gè)月時(shí)的前期發(fā)現(xiàn)。作者發(fā)現(xiàn)LEV-暴露兒童與對(duì)照組兒童沒(méi)有區(qū)別。相比于LEV-暴露兒童，VPA-暴露兒童在粗大運(yùn)動(dòng)技能、理解及表達(dá)語(yǔ)言能力測(cè)試中的得分較低。作者總結(jié)，運(yùn)動(dòng)及語(yǔ)言能力的神經(jīng)發(fā)育不足與子宮內(nèi)暴露于VPA具有相關(guān)性，而與LEV無(wú)關(guān)。

　　該研究增加了癲癇婦女在懷孕期間服用抗癲癇藥物(AEDs)對(duì)兒童認(rèn)知發(fā)育具有潛在影響的信息。在一項(xiàng)抗癲癇藥物對(duì)于神經(jīng)發(fā)育影響效果(NEAD)的研究中，相比于使用拉莫三嗪、卡馬西平和苯妥英進(jìn)行治療的癲癇婦女，在懷孕期間服用VPA單藥的癲癇婦女所生的兒童在6歲時(shí)的IQ(7–10分)，語(yǔ)言和記憶能力較低。這兩項(xiàng)研究都顯示了VPA-暴露對(duì)認(rèn)知發(fā)育的不利影響，對(duì)臨床實(shí)踐具有重要意義。本研究還表明，LEV與拉莫三嗪、卡馬西平、和苯妥英類似，對(duì)認(rèn)知發(fā)育或許沒(méi)有不利影響。

　　該研究的優(yōu)勢(shì)之一是列入對(duì)照組，而NEAD研究沒(méi)有。然而，該研究也有一些可能影響其結(jié)果推廣的不足之處。暴露受試者的數(shù)量相對(duì)比較少。在邀請(qǐng)受試者參加研究時(shí)，LEV與VPA組的答應(yīng)參加研究的比例明顯不同（LEV-相關(guān)母親：82%vsVPA-相關(guān)母親：33%），可能增加偏倚，且她們的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位也不盡相同（SES：LEV組中母親更專業(yè)，很少有手工作業(yè)或失業(yè)vsVPA組中有更多的吸煙母親）。缺乏有關(guān)癲癇發(fā)作的頻率、類型及嚴(yán)重程度的信息。懷孕期間癲癇發(fā)作與較差的發(fā)育結(jié)局有關(guān)。但是，癲癇類型、嚴(yán)重程度或發(fā)作頻率對(duì)于決定這一關(guān)系是否非常重要，以及VPA與LEV組的這些變量是否不同尚不清楚。例如，懷孕期間全面性強(qiáng)直-痙攣(GTC)發(fā)作的出現(xiàn)與孕齡縮短和出生體重減輕具有相關(guān)性，這可能會(huì)影響之后的發(fā)育。在臨床實(shí)踐中，原發(fā)性難治性GTC發(fā)作優(yōu)先使用VPA進(jìn)行治療，因此，這或許有助于了解VPA組是否有更多的GTC發(fā)作。該研究沒(méi)有關(guān)于AED劑量和濃度的信息，也沒(méi)有葉酸使用的信息，這些近期被證明對(duì)IQ的發(fā)育有積極作用。盡管作者表明“沒(méi)有檢測(cè)到劑量效應(yīng)”，他們沒(méi)有提供支持性數(shù)據(jù)；但在NEAD研究中，劑量效應(yīng)確實(shí)存在。

　　隨著VPA致畸報(bào)告的累積，以及現(xiàn)在對(duì)神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的潛在危害，導(dǎo)致神經(jīng)科醫(yī)師越來(lái)越不愿給生育年齡的婦女開(kāi)VPA處方。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)與美國(guó)癲癇學(xué)會(huì)指南建議，由于拉莫三嗪、卡馬西平及左乙拉西坦的妊娠結(jié)局與神經(jīng)發(fā)育數(shù)據(jù)優(yōu)于VPA，因此，如果癲癇能通過(guò)單一AEDs控制而沒(méi)有實(shí)際副作用，那么這些AEDs應(yīng)優(yōu)先于VPA使用。這一決定使那些癲癇發(fā)作對(duì)其他AEDs無(wú)反應(yīng)而對(duì)VPA有反應(yīng)的婦女更難應(yīng)對(duì)。對(duì)于這個(gè)相對(duì)較小但很重要的群體（患有頑固性原發(fā)性全身性癲癇或伴隨原發(fā)性全身性發(fā)作的癥狀性癲癇的婦女），醫(yī)師通常面臨著一個(gè)進(jìn)退兩難局面：治療的潛在利益是否優(yōu)于用藥的潛在危害。由于難治性全身性發(fā)作的數(shù)據(jù)非常缺乏以至于無(wú)法做出明智又合理的選擇。隨著選擇難度的增加，EURAP研究顯示，癲癇婦女使用拉莫三嗪，（VPA最常見(jiàn)的替代藥物）與懷孕期間癲癇惡化相關(guān)。相比于VPA、卡馬西平或苯巴比妥，癲癇婦女使用拉莫三嗪治療可在懷孕期間出現(xiàn)更多的GTC發(fā)作。該研究沒(méi)有關(guān)于這些婦女后代神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的數(shù)據(jù)。

　　動(dòng)物研究或許可以回答這其中的一些問(wèn)題。在關(guān)鍵階段發(fā)育程序遭到破壞永久地改變了出生后大腦的結(jié)構(gòu)和功能特性。暴露于VPA、苯妥英及苯巴比妥可使老鼠在大腦的整個(gè)發(fā)育中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡，但LEV不會(huì)。這種模型或許可以幫助解決：VPA能否在懷孕期間任何時(shí)候安全使用，什么劑量是安全的及其有害作用能否消除（如葉酸）。

　　Shallcross博士等提供了有關(guān)懷孕期間使用VPA潛在風(fēng)險(xiǎn)的重要新信息。還需要進(jìn)一步的前瞻性研究以區(qū)分癲癇發(fā)作/癲癇嚴(yán)重程度和AED治療難治性癲癇婦女亞群（包括對(duì)VPA有反應(yīng)而對(duì)其他AEDs無(wú)反應(yīng)的難治性原發(fā)性全身性發(fā)作婦女），以及有關(guān)VPA劑量和濃度結(jié)局的潛在貢獻(xiàn)。當(dāng)這些數(shù)據(jù)可獲得，懷孕期間AED使用的潛在利益與危害之間的合理選擇能從反應(yīng)延伸至癲癇藥理耐藥，低劑量VPA或許也可以在其他情況（如只有很少數(shù)據(jù)的偏頭痛和雙相情感障礙）中使用。